GMMG-HD7 è uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato, in aperto, suddiviso in due parti, che ha coinvolto 662 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali, di età compresa fra i 18 e i 70 anni, arruolati in 67 Centri aderenti al circuito GMMG nel periodo 2018-2020.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, secondo un rapporto 1:1, al trattamento con 3 cicli di 6 settimane di Isatuximab ( 18 settimane ) in combinazione con RVd ( Isa-VRd ) oppure la sola tripletta RVd. Dopo questa terapia di induzione, i pazienti sono stati sottoposti alla raccolta di cellule staminali e successivamente alla chemioterapia con Melfalan ad alto dosaggio ( 200 mg/m2 ) e quindi al trapianto autologo. Era raccomandato un secondo trapianto se, dopo il primo, i pazienti ottenevano una risposta inferiore alla risposta completa o qualora presentassero una citogenetica ad alto rischio.
Dopo il trapianto, nella seconda parte dello studio, i partecipanti venivano nuovamente randomizzati per effettuare il mantenimento con Isatuximab ( in cicli di 4 settimane ) più Lenalidomide oppure Lenalidomide in monoterapia, per un massimo di 3 anni.

Il cut-off dei dati dell’analisi riportata al Congresso ASH era il 31 gennaio 2024, con un follow-up mediano di 48 mesi.

La malattia minima residua ( MRD ) è stata valutata mediante la citometria a flusso ( citofluorimetria ) di nuova generazione ( con una sensibilità pari a 10-5 ) e i tassi di risposta sono stati valutati secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group ( IMWG ). Il mantenimento di uno stato di MRD-negatività continuativa è stato definito come il mantenimento di una MRD negativa dal post-induzione al post-trapianto.

Gli endpoint primari dello studio erano la negatività della MRD dopo il trattamento di induzione per la prima parte dello studio, e la sopravvivenza libera da progressione dopo la seconda randomizzazione post-trapianto per la seconda parte dello studio.
L’endpoint secondario chiave per la prima parte dello studio era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione dalla prima randomizzazione. Altri endpoint secondari sono rappresentati dai tassi di risposta completa dopo l’induzione e l’intensificazione, e durante e dopo il mantenimento, la sopravvivenza globale ( OS ) e la sicurezza.

MRD-negatività post-induzione

I dati della nuova analisi hanno confermato che lo studio ha centrato il primo endpoint primario, rappresentato dal tasso di MRD-negatività post-induzione.
Nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) alla fine delle 18 settimane di induzione è stato riportato un tasso di negatività per MRD significativamente più elevato nel braccio sperimentale, trattato con la quadripletta Isa-VRd, rispetto al braccio di controllo, trattato con la sola tripletta VRd: 50,1% versus 35,6% ( OR 1,83; IC al 95% 1,34-2,51; P minore di 0,0001 ).

E' stato inoltre, osservato un ulteriore approfondirsi della risposta in termini di MRD-negatività fra la fine dell’induzione e il post-trapianto nel braccio Isa-VRD rispetto al braccio VRd, nonostante l’assenza di un consolidamento dopo il trapianto.
Infatti, il tasso di negatività per MRD post-trapianto è risultato del 66,2% con la quadripletta contro 47,7% con la tripletta ( OR 2,13; IC al 95% da 1,34 a 2,51; P minore di 0,0001 ), mentre il tasso di negatività continuativa per MRD è risultato del 53,1% versus 38% ( OR 1,84; IC 95% 1,28-2,63; P minore di 0,0008 ), risultati che si sono poi tradotti in un beneficio di sopravvivenza libera da progressione per Isa-VRd rispetto a VRd, nonostante l’assenza del consolidamento.

Il vantaggio della quadripletta con Isatuximab in termini di negatività per MRD alla fine del trapianto si è mantenuto in tutti i sottogruppi prespecificati e si è osservato indipendentemente dall’età, dal sesso, dal performance status ( PS ), dalla funzionalità renale, dallo stadio della malattia, dal rischio citogenetico e dai livelli di LDH ( lattato deidrogenasi ).

Rischio di progressione della malattia o di decesso

E' anche stato valutato l’effetto della terapia di induzione con Isa-VRd versus VRd sulla sopravvivenza libera da progressione dalla prima randomizzazione ( endpoint secondario dello studio ).

Dopo un follow-up mediano di 48 mesi dalla prima randomizzazione, nei pazienti trattati con Isa-RVd durante l’induzione, e in assenza di consolidamento, si è osservata una riduzione del 30% del rischio di progressione di malattia o di decesso, indipendentemente dalla terapia di mantenimento ricevuta, versus i controlli, trattati con VRd ( hazard ratio, HR 0,70; IC al 95% 0,52-0,95; logrank stratificato P = 0,0184 ).

I tassi di sopravvivenza libera da progressione a 3 anni sono risultati dell’83% nel braccio Isa-RVd versus 75% nel braccio VRd.
Il beneficio di sopravvivenza libera da progressione prodotto da Isa-VRd rispetto a VRd si è osservato nella maggior parte dei sottogruppi clinicamente rilevanti ed è stato confermato dall’analisi multivariata.

Conclusione

Isatuximab ( Sarclisa ) in combinazione con la tripletta VRd ( Bortezomib, Lenalidomide e Desametasone ) è il primo regime a dimostrare risposte rapide e profonde, evidenziate da un beneficio statisticamente significativo in termini di negatività per MRD alla fine dell’induzione e dopo il trapianto, che si è tradotto in un beneficio di sopravvivenza libera da progressione rispetto alla tripletta VRd.
GMMG-HD7 è il primo studio di fase 3 a mostrare che ( in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto, un trattamento iniziale di 18 settimane con una quadripletta con Isatuximab, senza un consolidamento, fornisce un beneficio significativo a lungo termine, indipendentemente dalla successiva terapia di mantenimento. ( Xagena_2024 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Meeting 2024

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