Agenti mirati come l'anticorpo anti-CD20 di tipo 2 Obinutuzumab ( Gazyvaro ) e l’antagonista BCL-2 Venetoclax ( Venclyxto ) hanno mostrato una notevole attività terapeutica nella leucemia linfatica cronica.
Lo studio CLL2-BAG è stato avviato per studiare la combinazione di questi due agenti nei pazienti con leucemia linfatica cronica.
In questo studio multicentrico, in aperto, di fase 2, pazienti di età a partire da 18 anni con leucemia linfatica cronica che necessitavano di un trattamento secondo i criteri IWCLL ( International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ) del 2008 e con un ECOG performance status di 0-2 sono stati arruolati in 16 centri in Germania.
I pazienti con un carico tumorale rilevante ( conta assoluta dei linfociti maggiore o uguale a 25.000 cellule per microL o linfonodi con diametro maggiore o uguale a 5 cm ) hanno ricevuto un trattamento sequenziale di debulking con due cicli di Bendamustina ( 70 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 2 di ciascuno dei due cicli di 28 giorni ), seguito da induzione e mantenimento con Obinutuzumab ( 1.000 mg per via endovenosa nei giorni 1-2, 8 e 15 del primo ciclo di induzione, ogni 4 settimane nei cicli di induzione 2-6, e ogni 12 settimane nella fase di mantenimento ) e Venetoclax orale ( iniziando nel ciclo di induzione 2 con 20 mg/die, con un'escalation della dose settimanale per 5 settimane fino alla dose target di 400 mg/die ).
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta globale secondo la valutazione dello sperimentatore al termine del trattamento di induzione.
Tra il 2015 e il 2016 sono stati arruolati 66 pazienti ( 35 naive al trattamento e 31 con malattia recidiva o refrattaria ), 3 dei quali sono stati esclusi dall'analisi di efficacia perché hanno ricevuto meno di 2 cicli di induzione.
Dei rimanenti 63 pazienti nella popolazione valutabile in base all'efficacia, 34 pazienti ( 54% ) erano naive-al-trattamento e 29 ( 46% ) avevano una malattia recidivante o refrattaria.
Alla data di interruzione, tutti i pazienti avevano completato il trattamento di induzione.
Alla fine dell'induzione, 60 pazienti su 63 ( 95% ) avevano risposto, inclusi tutti i 34 pazienti nella coorte naive al trattamento e 26 dei 29 pazienti ( 90% ) recidivanti o refrattari.
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni durante il debulking sono stati neutropenia e anemia ( 5 su 47 pazienti ciascuno, 11% ) e trombocitopenia e infezione ( 3 ciascuno, 6% ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni durante l'induzione sono stati neutropenia ( 29 su 66 pazienti, 44% ), infezione ( 9, 14% ), trombocitopenia ( 8, 12% ), reazioni correlate all'infusione ( 5, 8% ) e neoplasia primaria secondaria ( 4, 6% ).
Sono stati segnalati 89 eventi avversi gravi, di cui 69 relativi al trattamento di studio. Anche questi gravi eventi avversi erano principalmente le infezioni ( 4 casi su 4 pazienti durante il debulking e 18 casi su 11 pazienti durante l'induzione ) e citopenia ( 4 casi in 4 pazienti durante il debulking e 10 casi in 7 pazienti in induzione ).
L'applicazione sequenziale di Bendamustina e Obinutuzumab combinata con Venetoclax non ha causato tossicità inaspettate o cumulative.
L'alta percentuale di pazienti che hanno ottenuto risposte complessive, sia per i pazienti naive al trattamento che per i pazienti recidivanti o refrattari, indipendentemente dallo stato fisico e dai fattori di rischio genetici, si confronta positivamente con le terapie stabilite per la leucemia linfatica cronica.
Un ulteriore follow-up aiuterà a definire se le remissioni con l'eradicazione della malattia minima residua raggiunte con questa combinazione sono durature dopo l'interruzione del trattamento. ( Xagena2018 )
Cramer P et al, Lancet Oncology 2018; 19: 1215-1228
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