La parte 1 di CASSIOPEIA ha dimostrato una profondità di risposta superiore e una sopravvivenza libera da progressione prolungata con Daratumumab ( Darzalex ) in combinazione con Bortezomib, Talidomide e Desametasone ( D-VTd ) rispetto a Bortezomib, Talidomide e Desametasone ( VTd ) da soli come regime di induzione e consolidamento in pazienti idonei al trapianto con nuova diagnosi di mieloma.
Nella parte 2 di CASSIOPEIA, il mantenimento con Daratumumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e ha aumentato i tassi di negatività della malattia residua minima ( MRD ) rispetto all'osservazione.
Sono stati riportati gli esiti dello studio a lungo termine CASSIOPEIA.
CASSIOPEIA è stato uno studio di fase 3 in due parti, in aperto, condotto su pazienti in 111 centri europei accademici e comunitari. I pazienti idonei avevano un'età compresa tra 18 e 65 anni con mieloma di nuova diagnosi idoneo al trapianto e un ECOG performance status di 0-2.
Nella parte 1, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale all'induzione pre-trapianto e al consolidamento post-trapianto con Daratumumab in combinazione con Bortezomib, Talidomide e Desametasone oppure Bortezomib, Talidomide e Desametasone.
I pazienti che hanno completato il consolidamento e hanno avuto una risposta parziale o migliore sono stati nuovamente randomizzati al mantenimento con Daratumumab per via endovenosa ( 16 mg/kg ogni 8 settimane ) o all'osservazione per 2 anni o meno.
I fattori di stratificazione per la prima randomizzazione ( fase di induzione e consolidamento ) sono stati l'affiliazione al sito, lo stadio della malattia secondo l'International Staging System e lo stato di rischio citogenetico.
I fattori di stratificazione per la seconda randomizzazione ( fase di mantenimento ) sono stati il trattamento di induzione e la profondità della risposta nella fase di induzione e consolidamento.
L'endpoint primario per la fase di induzione e consolidamento era la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa rigorosa dopo il consolidamento; i risultati per questo endpoint sono rimasti invariati rispetto a quelli riportati in precedenza.
L'endpoint primario per la fase di mantenimento era la sopravvivenza libera da progressione dalla seconda randomizzazione.
Le valutazioni di efficacia nella fase di induzione e consolidamento sono state effettuate sulla popolazione intention-to-treat ( ITT ), che ha incluso tutti i pazienti sottoposti alla prima randomizzazione, e le analisi di efficacia nella fase di mantenimento sono state effettuate sulla popolazione ITT specifica per il mantenimento, che ha incluso tutti i pazienti assegnati in modo casuale alla seconda randomizzazione.
Questa analisi rappresenta il cutoff dei dati finali alla fine dello studio.
Nel periodo 2015-2017, 1.085 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Daratumumab in combinazione con Bortezomib, Talidomide e Desametasone ( n=543 ) oppure Bortezomib, Talidomide e Desametasone ( n=542 ); nel periodo 2016-2018, 886 sono stati nuovamente randomizzati al mantenimento con Daratumumab ( n=442 ) o a osservazione ( n=444 ).
Alla data di cut-off clinico, a settembre 2023, il follow-up mediano era di 80.1 mesi dalla prima randomizzazione e di 70.6 mesi dalla seconda randomizzazione.
La sopravvivenza libera da progressione dalla seconda randomizzazione è risultata significativamente più lunga nel gruppo di mantenimento con Daratumumab rispetto al gruppo di sola osservazione ( mediana non-raggiunta vs 45.8 mesi; HR 0.49; P minore di 0.0001 ); è stato osservato un beneficio con Daratumumab in combinazione con Bortezomib, Talidomide e Desametasone con mantenimento con Daratumumab rispetto a Daratumumab in combinazione con Bortezomib, Talidomide e Desametasone con osservazione ( mediana non-raggiunta vs 72.1 mesi; 0.76; P=0.048 ) e Bortezomib, Talidomide e Desametasone con mantenimento con Daratumumab rispetto a Bortezomib, Talidomide e Desametasone con osservazione ( mediana non-raggiunta vs 32.7 mesi; 0.34; P minore di 0.0001 ).
In conclusione, i risultati del follow-up a lungo termine di CASSIOPEIA hanno mostrato che l'inclusione di Daratumumab sia nella fase di induzione e consolidamento che nella fase di mantenimento ha portato a esiti di sopravvivenza libera da progressione superiori.
I risultati hanno confermato l'induzione e il consolidamento di Daratumumab in combinazione con Bortezomib, Talidomide e Desametasone come standard di cura, supportando l'opzione di un successivo mantenimento in monoterapia con Daratumumab, per i pazienti idonei al trapianto con mieloma multiplo di nuova diagnosi. ( Xagena2024 )
Moreau P et al, Lancet Oncology 2024; 25: 1003-1014
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