La chemioimmunoterapia con Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab è la terapia standard per i pazienti fisicamente idonei con leucemia linfatica cronica avanzata.
Uno studio internazionale di fase 3 ha confrontato l'efficacia e la tollerabilità della terapia standard con una combinazione potenzialmente meno tossica composta da Bendamustina e Rituximab.
I pazienti idonei, naive al trattamento, con leucemia linfatica cronica ( età 33-81 anni ) senza del(17p) sono stati arruolati dopo aver subito un processo di selezione.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale e stratificati in base al Paese partecipante e allo stadio Binet.
I pazienti sono stati assegnati a ricevere 6 cicli di Fludarabina per via endovenosa ( 25 mg/m2 al giorno ) e Ciclofosfamide ( 250 mg/m2 al giorno ) per i primi 3 giorni o Bendamustina per via endovenosa endovenosa ( 90 mg/m2 al giorno ) per i primi 2 giorni di ogni ciclo.
Rituximab ( MabThera ) 375 mg/m2 è stato somministrato per via endovenosa in entrambi i gruppi il giorno 0 del ciclo 1 e, successivamente, è stato dato a 500 mg/m2 nel corso dei successivi 5 cicli al giorno 1.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, con l'obiettivo di valutare la non-inferiorità di Bendamustina e Rituximab rispetto alla terapia standard.
Si è cercato di dimostrare che la sopravvivenza libera da progressione a 2 anni con Bendamustina e Rituximab non era del 67.5% o meno con un corrispondente margine di non-inferiorità di 1.388 per l'hazard ratio ( HR ) sulla base dell’indice di confidenza 90.4%.
Tra il 2008 e il 2011 sono stati reclutati 688 pazienti; di questi 564 hanno soddisfatto i criteri di inclusione, e sono statirandomizzati.
561 pazienti sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat: 282 pazienti nel gruppo Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab, e 279 nel gruppo Bendamustina e Rituximab.
Dopo un tempo di osservazione mediano di 37.1 mesi la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 41.7 mesi con Bendamustina e Rituximab e 55.2 mesi con Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab ( HR=1.643 ).
Dato che il limite superiore di intervallo di confidenza 90.4% è risultato maggiore di 1.388 l'ipotesi nulla per la corrispondente ipotesi di non-inferiorità non è stata rigettata.
Una grave neutropenia e le infezioni sono state più frequentemente osservate nel gruppo Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab ( 235 su 279, 84%, vs 164 su 278, 59%, e 109, 39%, vs 69, 25%, rispettivamente ) durante lo studio.
L'aumento della frequenza di complicanze infettive con Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab è stato più pronunciato nei pazienti di età superiore a 65 anni.
La combinazione di Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab rimane la terapia standard di prima linea in pazienti adatti con leucemia linfatica cronica, ma Bendamustina e Rituximab sono associati a meno effetti tossici. ( Xagena2016 )
Eichhorst B et al, Lancet 2016; 17: 928-942
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