Gli inibitori della Janus chinasi ( JAKi ) Ruxolitinib, Fedratinib e Pacritinib sono l'attuale standard di cura nella mielofibrosi ( MF ) sintomatica.
Tuttavia, la progressione della malattia e le tossicità spesso portano alla sospensione degli inibitori della Janus chinasi.
I dati preclinici hanno indicato che la combinazione di inibizione di JAK e bromodominio e dominio extra-terminale ( BET ) porta a effetti sovrapposti nella mielofibrosi.
Pelabresib, un inibitore orale a piccole molecole di BET1,2 ( BETi ), in combinazione con Ruxolitinib ha mostrato miglioramenti nella riduzione del volume della milza ( SVR35 ) e nella riduzione del punteggio totale dei sintomi ( TSS50 ) rispetto al basale nello studio di fase 2 MANIFEST in pazienti con mielofibrosi.
Data l'assenza di un confronto clinico testa a testa tra inibitori della Janus chinasi in monoterapia e inibitori della Janus chinasi associati a inibitori BET, è stata efettuata un'analisi di confronto indiretto aggiustato, mettendo a confronto le risposte SVR35, TSS50 e punteggio TSS, misurate in diversi momenti temporali nel braccio 3 di MANIFEST ( Pelabresib con Ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi naive-al-trattamento con inibitori della Janus chinasi ), con dati provenienti dai seguenti studi in monoterapia con inibitori di JAK nei pazienti naive-al-trattamento con JAK inibitori: COMFORT-I e COMFORT-II ( Ruxolitinib ), SIMPLIFY -1 ( Ruxolitinib e Momelotinib ) e JAKARTA ( Fedratinib ).
Rapporti del tasso di risposta superiori a 1 sono stati osservati per Pelabresib con Ruxolitinib rispetto a tutti i comparatori per SVR35 e TSS50 alla settimana 24. Miglioramenti nel punteggio TSS sono stati osservati già alla settimana 12 ed erano duraturi.
Questi risultati hanno indicato che Pelabresib con Ruxolitinib può avere un’efficacia potenzialmente superiore rispetto alla monoterapia con inibitori di JAK nella mielofibrosi naive-al-trattamento con inibitori della Janus chinasi. ( Xagena2023 )
Gupta V et al, Blood Adv 2023; 7: 5421-5432
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