E' stata presentata la domanda di concessione di licenza biologica supplementare ( sBLA ) all' FDA ( Food and Drug Administration ) per Daratumumab ( Darzalex ) in combinazione con Carfilzomib ( Kyprolis ) e Desametasone per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivato / refrattario.
La domanda all'FDA si basa sullo studio di fase III CANDOR, in cui l'aggiunta di Daratumumab a Carfilzomib e Desametasone ( braccio KdD ) ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 37% rispetto a Carfilzomib e Desametasone ( braccio Kd ) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario.
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana non è stata ancora raggiunta con l'aggiunta dell'anticorpo anti-CD38 Daratumumab rispetto ai 15.8 mesi con Carfilzomib e Desametasone da soli ( hazard ratio, HR=0.63; IC al 95%, 0.46-0.85; P = 0.0014 ).
A un follow-up mediano di 17 mesi, la sopravvivenza globale ( OS ) mediana non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci ( HR=0.75; IC al 95%, 0.49-1.13; P = 0.08 ).
Lo studio CANDOR di fase III, in aperto, ha randomizzato con un rapporto 2:1, 466 pazienti con mieloma multiplo recidivante / refrattario precedentemente trattato con 1-3 precedenti terapie, alla combinazione Daratumumab, Carfilzomib e Desametasone ( n = 312 ) oppure alla combinazione di Carfilzomib e Desametasone ( n = 154 ).
È stato consentito un trattamento precedente con anticorpi anti-CD38 e Carfilzomib, purché il paziente avesse raggiunto almeno una risposta parziale, non avesse recidivato entro 60 giorni dalla sospensione del trattamento e avesse avuto un intervallo di assenza di trattamento di 6 mesi o superiore al momento di iniziare la terapia di studio.
Complessivamente, il 90% dei pazienti era stato in precedenza trattato con Bortezomib e il 42% dei pazienti con Lenalidomide.
Un terzo ( 33% ) dei pazienti era refrattario alla Lenalidomide.
Tutti i trattamenti sono stati somministrati per cicli di 28 giorni. Daratumumab ( 16 mg/kg ) è stato somministrato nei giorni 1, 8, 15 e 22, dei cicli 1 e 2, ogni 2 settimane durante i cicli da 3 a 6 e ogni 4 settimane durante il ciclo 7 e oltre. La dose iniziale di Daratumumab è stata suddivisa in due dosi da 8 mg/kg, e somministrata nel ciclo 1, giorno 1 e nel ciclo 2, giorno 2.
La combinazione Carfilzomib e Desametasone è stata somministrata alla stessa dose, e in entrambi i bracci. I pazienti hanno ricevuto Carfilzomib nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 di ciascun ciclo. Solo per il ciclo 1, i pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 20 mg/m2 di Carfilzomib nei giorni 1 e 2; l'inibitore del proteasoma è stato somministrato alla dose di 56 mg/m2 per tutti i successivi trattamenti. Il Desametasone è stato somministrato alla dose di 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo.
Durante le settimane in cui i pazienti hanno ricevuto infusioni di Carfilzomib e/o Daratumumab, è stata somministrata una dose suddivisa di 20 mg ciascuno di Desametasone.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), con endpoint secondari chiave tra cui tasso di risposta globale ( ORR ), stato negativo di malattia minima residua ( MRD ), tasso di risposta completa ( CR ) a 12 mesi, sopravvivenza globale ( OS ), durata della risposta e sicurezza.
Tra i pazienti esposti a Lenalidomide, la sopravvivenza PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio KdD rispetto a 12.1 mesi nel braccio Kd ( HR, 0.52; IC 95%, 0.34-0.80 ).
Nei pazienti refrattari alla Lenalidomide, la sopravvivenza PFS mediana non è stata raggiunta contro 11.1 mesi, rispettivamente ( HR=0.45; IC al 95%, 0.28-0.74 ).
Il beneficio di sopravvivenza senza progressione del braccio KdD si è mantenuto sia nei pazienti esposti a Lenalidomide sia in quelli refrattari.
Il tasso di risposta globale è stato pari all'84.3% nel braccio KdD rispetto al 74.7% nel braccio Kd ( P = 0.004 ).
I tassi di risposta completa sono stati rispettivamente pari al 28.5% versus 10.4%.
Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1 mese in entrambi i bracci di trattamento.
Tra i pazienti trattati con KdD, il tasso di negatività per la malattia minima residua a 12 mesi è stato del 12.5% rispetto all'1.3% con Kd.
L'analisi di sicurezza ha incluso 308 pazienti nel braccio KdD e 153 pazienti nel braccio Kd.
Il profilo di sicurezza generale con i regimi di trattamento era simile a quello che è stato precedentemente riportato con l'uso da parte dei singoli agenti.
La durata mediana del trattamento è stata di 70.1 settimane nel braccio KdD e 40.3 settimane nel braccio Kd.
I tassi di eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati del 56.2% versus 45.8% e i tassi di eventi avversi gravi sono stati del 56.2% versus 45.8% nei bracci KdD e Kd, rispettivamente.
I tassi di interruzione dovuti agli eventi avversi sono stati, rispettivamente, del 22.4% contro 24.8%.
Nel braccio KdD, il 3.9% dei pazienti ha manifestato insufficienza cardiaca di grado 3 o superiore contro l'8.5% nel braccio Kd.
L'insufficienza cardiaca ha portato alla sospensione di Carfilzomib nel 3.9% versus 4.6%, rispettivamente, nei 2 bracci. ( Xagena2020 )
Fonte: Janssen, 2020
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