La ipermetilazione del DNA e la deacetilazione degli istoni sono percorsi di resistenza alla leucemia.
Sono state studiate la tollerabilità e l'efficacia di Decitabina ( Dacogen ) e Vorinostat ( Zolinza ) più chemioterapia nella leucemia linfoblastica acuta recidivata / refrattaria.
Decitabina ( 15 mg/m2 per via endovenosa ) e Vorinostat ( 230 mg/m2 per os, diviso 2 volte al giorno ) sono stati somministrati nei giorni 1-4 giorni seguiti da Vincristina, Prednisone, PEG-Asparaginasi e Doxorubicina.
I profili di metilazione del genoma sono stati eseguiti in 8 campioni abbinati di midollo osseo dei pazienti prelevati al giorno 0 e al giorno 5 ( post-Decitabina ).
L'età media era di 16 anni ( range, 3-54 ).
Tutti i pazienti avevano una precedente recidiva nel midollo osseo, con 5 pazienti recidivati dopo trapianto allogenico.
Le tossicità non-ematologiche più comuni possibilmente correlate a Decitabina o Vorinostat sono state infezione con neutropenia ( grado 3; n=4 ) e febbre / neutropenia ( grado 3, n=4; grado 4, n=1 ).
Dei 13 pazienti eleggibili, 4 hanno raggiunto remissione completa senza recupero delle piastrine ( CRp ), 2 risposta parziale ( PR ), 1 malattia stabile ( SD ), 1 malattia progressiva ( PD ), 2 sono deceduti durante lo studio, e 3 pazienti non hanno avuto valutazioni della malattia alla fine della terapia.
Il tasso di risposta globale è stato pari al 46.2% ( CRp+PR ).
In seguito a Decitabina, è stata osservata una significativa ipo-metilazione a livello del genoma.
Il confronto tra responder clinici e non-responder ha individuato profili di metilazione di rilevanza clinica e biologica.
Decitabina e Vorinostat seguiti da chemioterapia di ri-induzione sono stati tollerabili e hanno dimostrati benefici clinici nei pazienti con recidiva di leucemia linfoblastica acuta.
Sono state identificate differenze di metilazione tra responder e non-responder che indicano variazioni tra i pazienti e che potrebbero avere un impatto sul risultato clinico. ( Xagena2014 )
Burke MJ et al, Am J Hematol 2014;89:889-895
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