Gli agenti stimolanti l'eritropoiesi ( ESA ) rappresentano il trattamento standard per l'anemia nella maggior parte dei pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio, ma le risposte sono limitate e transitorie.
Luspatercept ( Reblozyl ) promuove la maturazione eritroide in stadio avanzato e ha mostrato un’efficacia clinica duratura nei pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio.
Sono stati riportati i risultati di un'analisi ad interim prespecificata di Luspatercept rispetto a Epoetina alfa per il trattamento dell'anemia dovuta a sindromi mielodisplastiche a basso rischio nello studio di fase 3 COMMANDS.
Lo studio COMMANDS di fase 3, in aperto, randomizzato e controllato, è stato condotto in 142 centri in 26 Paesi.
I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni, avevano una diagnosi di sindromi mielodisplastiche a rischio molto basso, basso o intermedio ( secondo il Revised International Prognostic Scoring System ), erano naive agli agenti stimolanti l'eritropoiesi e necessitavano di trasfusioni di globuli rossi ( 2-6 unità di globuli rossi concentrati ogni 8 settimane per 8 settimane o più immediatamente prima della randomizzazione ).
Sono stati assegnati in modo casuale i pazienti a Luspatercept oppure a Epoetina alfa, stratificati per carico trasfusionale di globuli rossi al basale ( meno di 4 unità in 8 settimane versus 4 o più unità in 8 settimane ), concentrazione di eritropoietina endogena nel siero ( 200 U/L o meno vs più di 200 fino a meno di 500 U/L ) e stato dei sideroblasti ad anello ( positivo vs negativo ).
Luspatercept è stato somministrato per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane iniziando con 1.0 mg/kg di peso corporeo con possibile titolazione fino a 1.75 mg/kg.
L'Epoetina alfa è stata somministrata per via sottocutanea una volta a settimana a partire da 450 UI/kg di peso corporeo con possibile titolazione fino a 1.050 UI/kg ( dose totale massima consentita di 80.000 UI ).
L'endpoint primario era l'indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per almeno 12 settimane con un concomitante aumento medio dell'emoglobina di almeno 1.5 g/dl, valutato nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
La sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Tra il 2019 e il 2022, 356 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Luspatercept ( 178 pazienti ) o Epoetina alfa ( 178 pazienti ), di cui 198 uomini ( 56% ) e 158 donne ( 44% ) ( età mediana 74 anni ).
L'analisi ad interim sull'efficacia è stata effettuata su 301 pazienti ( 147 nel gruppo Luspatercept e 154 nel gruppo Epoetina alfa ) che hanno completato 24 settimane di trattamento o lo hanno interrotto prima.
86 pazienti su 147 ( 59% ) nel gruppo Luspatercept e 48 pazienti su 154 ( 31% ) nel gruppo Epoetina alfa hanno raggiunto l'endpoint primario ( differenza di rischio comune sul tasso di risposta 26.6; P minore di 0.0001 ).
L’esposizione mediana al trattamento è stata più lunga per i pazienti trattati con Luspatercept ( 42 settimane ) rispetto a Epoetina alfa ( 27 settimane ).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 emergenti dal trattamento con Luspatercept segnalati più frequentemente ( 3% o più dei pazienti ) sono stati: ipertensione, anemia, dispnea, neutropenia, trombocitopenia, polmonite, COVID-19, sindromi mielodisplastiche e sincope; e con Epoetina alfa sono stati: anemia, polmonite, neutropenia, ipertensione, sovraccarico di ferro, polmonite da COVID-19 e sindromi mielodisplastiche.
Gli eventi avversi sospetti correlati al trattamento più comuni nel gruppo Luspatercept ( 3% o più dei pazienti, con l'evento più comune verificatosi nel 5% dei pazienti ) sono stati affaticamento, astenia, nausea, dispnea, ipertensione e cefalea; e nessuno ( 3% o più dei pazienti ) nel gruppo Epoetina alfa.
Un decesso dopo la diagnosi di leucemia mieloide acuta è stato considerato correlato al trattamento con Luspatercept ( 44 giorni di trattamento ).
In questa analisi ad interim, Luspatercept ha migliorato la velocità con cui sono stati raggiunti l’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi e l’aumento dell’emoglobina rispetto all’Epoetina alfa nei pazienti naive agli agenti stimolanti l'eritropoiesi con sindromi mielodisplastiche a basso rischio.
Saranno necessari follow-up a lungo termine e dati aggiuntivi per confermare questi risultati e perfezionare ulteriormente i risultati in altri sottogruppi di pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio, inclusi i sottogruppi con mutazione di SF3B1 o negativi a sideroblasti ad anello. ( Xagena2023 )
Platzbecker U et al, Lancet 2023; 402: 373-385
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