La trombocitopenia è una complicanza potenzialmente letale nei pazienti con sindromi mielodisplastiche avanzate ( MDS ) e leucemia mieloide acuta ( AML ).
Nello studio ASPIRE è stato valutato Eltrombopag ( Revolade ), un agonista orale del recettore della trombopoietina, per il trattamento della trombocitopenia di grado 4 in pazienti adulti con sindrome mielodisplastica avanzata o leucemia mieloide acuta.
ASPIRE consisteva in una fase in doppio cieco in aperto per 8 settimane e in una fase randomizzata in doppio cieco ( parti 1 e 2 ) per 12 settimane e una estensione in aperto ( parte 3 ).
I pazienti eleggibili erano uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni, con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta di livello intermedio-2 o ad alto rischio, con blasti del midollo osseo del 50% o meno e con trombocitopenia di grado 4 a causa dell'insufficienza del midollo osseo ( conta piastrinica inferiore a 25 x 109 per l ) o trombocitopenia di grado 4 prima della trasfusione piastrinica, con 25 x 109 piastrine per litro o maggiore dopo la trasfusione.
Inoltre, i pazienti eleggibili avevano avuto almeno uno dei seguenti eventi entro il periodo di screening di 4 settimane: trasfusione piastrinica, sanguinamento sintomatico o conta piastrinica inferiore a 10 x 109 per litro.
Durante la parte 1, i pazienti hanno ricevuto Eltrombopag e sono stati determinati i criteri di aumento della dose per la parte 2.
Nella parte 2, i pazienti sono stati randomizzati a Eltrombopag oppure a placebo, stratificando per conta piastrinica al basale ( inferiore a 10 x 109 piastrine per litro vs maggiore o uguale a 10 x 109 piastrine per litro ) e malattia ( sindrome mielodisplastica vs leucemia mieloide acuta ).
Nelle parti 1 e 2, i pazienti hanno ricevuto lo standard di cura di supporto e hanno iniziato l’assunzione di Eltrombopag oppure placebo a 100 mg al giorno ( 50 mg al giorno per i pazienti di origine est-asiatica ) fino a un massimo di 300 mg al giorno ( 150 mg al giorno per i pazienti di origine est-asiatica ).
L'obiettivo primario della parte 2 è stato valutato mediante un endpoint primario composito di eventi trombocitopenici clinicamente rilevanti ( CRTE ) durante le settimane 5-12, definito come uno dei seguenti eventi, da solo o in combinazione: eventi avversi emorragici di grado 3 o superiore; conta piastrinica inferiore a 10 x 109 per litro; o trasfusioni di piastrine.
Le analisi di efficacia erano basate sull'intention-to-treat; l'efficacia clinicamente significativa è stata definita come differenza assoluta del 30% tra i gruppi.
Nella parte 1, 17 pazienti hanno ricevuto Eltrombopag e 11 pazienti hanno completato il trattamento; 4 hanno presentato un aumento significativo della conta piastrinica e 10 hanno ridotto i requisiti di trasfusione piastrinica.
Nella parte 2, sono stati assegnati casualmente 145 pazienti a ricevere terapia di supporto più Eltrombopag ( n=98 ) o placebo ( n=47 ); proporzioni simili presentavano sindrome mielodisplastica ( 50 pazienti, 51%, con Eltrombopag, 22 pazienti, 47%, con placebo ) o leucemia mieloide acuta ( 48 pazienti, 49%, con Eltrombopag, 25 pazienti, 53%, con placebo ).
Le proporzioni settimanali di eventi tromboembolici di rilevanza clinica dalle settimane 5-12 sono risultate significativamente più basse con Eltrombopag ( 54% ) rispetto a placebo ( 69%, odds ratio, OR=0.20; P=0.032 ) sebbene la differenza tra i gruppi di trattamento sia stata inferiore al 30%.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 e di grado 4 sono stati affaticamento ( 6, 6%, nel gruppo Eltrombopag e 1, 2%, nel gruppo placebo ), ipopotassiemia ( 6, 6%, e 2, 4% ), polmonite ( 5, 5%, e 5, 11% ) e neutropenia febbrile ( 5, 5%, e 6, 13% ).
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 56 pazienti ( 58% ) trattati con Eltrombopag e 32 pazienti ( 68% ) trattati con placebo.
7 pazienti trattati con Eltrombopag e 2 con placebo hanno presentato eventi avversi gravi sospettati di essere correlati allo studio ( Eltrombopag: danno renale acuto, trombosi arteriosa, dolore osseo, diarrea, infarto miocardico, piressia, occlusione venosa retinica, n=1 ciascuno; placebo: vomito, aumento del numero dei globuli bianchi, n=1 ciascuno ).
Due pazienti trattati con Eltrombopag ( trombosi arteriosa n=1, infarto miocardico n=1 ) e nessuno con placebo hanno presentato eventi avversi gravi fatali sospettati di essere correlati al farmaco in studio.
Non sono stati rilevati nuovi problemi di sicurezza con Eltrombopag e lo studio ha raggiunto l'obiettivo primario di una riduzione degli eventi tromboembolici di rilevanza clinica; Eltrombopag potrebbe rappresentare una opzione di trattamento per i pazienti trombocitopenici con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica che non sono adatti ad altri trattamenti e che non ricevono un trattamento modificante la malattia. ( Xagena2018 )
Mittelman M et al, Lancet Haematol 2018; 5: e34-e43
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