La pancreatite acuta è una delle cause più comuni di intolleranza all’asparaginasi. Il meccanismo non è noto, e la predisposizione genetica alla pancreatite indotta dalla asparaginasi non è stata precedentemente identificata.
Per determinare i fattori di rischio clinici per la pancreatite indotta da asparaginasi, è stata studiata una coorte di 5.185 bambini e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta, tra cui 117 ( 2.3% ) diagnosticati con almeno un episodio di pancreatite acuta durante la terapia.
Uno studio di associazione sull'intero genoma è stato eseguito nella coorte e in un gruppo indipendente caso-controllo di 213 pazienti per identificare i fattori di rischio genetici.
I fattori di rischio associati alla pancreatite hanno incluso discendenza da nativi americani geneticamente definita ( P minore di 0.001 ), età avanzata ( P minore di 0.001 ) e maggiore dose cumulativa di asparaginasi ( P minore di 0.001 ).
Nessuna variante comune ha raggiunto significatività genome-wide nello studio di associazione genome-wide, ma una rara variante nonsense rs199695765 in CPA2, codificante la carbossipeptidasi A2, è stata fortemente associata alla pancreatite ( hazard ratio, HR=587; P=9.0 x 10-9 ).
Una analisi genetica ha mostrato un eccesso di ulteriori varianti CPA2 nei pazienti che hanno sviluppato pancreatite rispetto a quelli che non hanno sviluppato pancreatite ( P=0.001 ).
16 polimorfismi a singolo nucleotide CPA2 sono stati associati ( P minore di 0.05 ) a pancreatite, e 13 dei 24 pazienti che portavano almeno una di queste varianti hanno sviluppato pancreatite.
Funzioni biologiche sovrarappresentate da varianti comuni modestamente associate alla pancreatite hanno incluso metabolismo delle purine e regolazione del citoscheletro.
In conclusione, l'età avanzata, una maggiore esposizione all’asparaginasi, e discendenza da nativi americani sono fattori di rischio indipendenti per la pancreatite in pazienti con leucemia linfoblastica acuta.
Coloro che hanno ereditato una variante rara nonsense nel gene CPA2 hanno mostrato un aumento del rischio di pancreatite indotta da asparaginasi. ( Xagena2016 )
Liu C et al, J Clin Oncol 2016; 34: 2133-2140
Onco2016 Gastro2016 Emo2016
