L'approvazione degli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ) nei pazienti con leucemia linfatica cronica ( CLL ) non-trattata in precedenza si è basata su studi che hanno confrontato Ibrutinib ( Imbruvica ) con agenti alchilanti in pazienti considerati non-idonei a Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab, la chemioimmunoterapia più efficace nella leucemia linfatica cronica.
Si è valutato se Ibrutinib e Rituximab fossero superiori a Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab in termini di sopravvivenza libera da progressione.
Questo studio è un'analisi ad interim di FLAIR, che è uno studio di fase 3 in aperto, randomizzato, controllato in pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non-trattata, condotto presso 101 ospedali del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 75 anni con un performance status dell’OMS di 2 o inferiore e uno stato di malattia che richiedeva un trattamento secondo i criteri dell’International Workshop on CLL.
Sono stati esclusi i pazienti con più del 20% delle cellule di leucemia linfatica cronica con delezione del cromosoma 17p.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale mediante minimizzazione ( stadio Binet, età, sesso e Centro ) a Ibrutinib e Rituximab ( Ibrutinib somministrato per via orale a 420 mg/die fino a 6 anni; Rituximab somministrato per via endovenosa a 375 mg/m2 il giorno 1 del ciclo 1 e a 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli 2-6 di un ciclo di 28 giorni ) o Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab ( Fludarabina 24 mg/m2 al giorno per via orale nei giorni 1-5, Ciclofosfamide 150 mg/m2 al giorno per via orale nei giorni 1-5; Rituximab come sopra per un massimo di 6 cicli ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, analizzata in base all'intention-to-treat ( ITT ).
L'analisi di sicurezza era per protocollo.
Tra il 2014 e il 2018, su 1.924 pazienti valutati per l'idoneità, 771 sono stati assegnati in modo casuale con età mediana di 62 anni, 565 ( 73% ) erano maschi, 206 ( 27% ) erano femmine e 507 ( 66% ) avevano un performance status OMS di 0.
Sono stati assegnati 385 pazienti a Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab e 386 pazienti a Ibrutinib e Rituximab.
Dopo un follow-up mediano di 53 mesi e all'analisi ad interim prespecificata, la sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta con Ibrutinib e Rituximab ed è stata di 67 mesi con Fludarabina , Ciclofosfamide e Rituximab ( hazard ratio, HR=0.44; P minore di 0.0001 ).
L'evento avverso di grado 3 o 4 più comune è stata la leucopenia ( 203 pazienti, 54%, nel gruppo Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab e 55 pazienti, 14%, nel gruppo Ibrutinib e Rituximab ).
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 205 dei 384 pazienti ( 53% ) trattati con Ibrutinib e Rituximab rispetto a 203 dei 378 pazienti ( 54% ) trattati con Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab.
In tutto 2 decessi nel gruppo Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab e 3 decessi nel gruppo Ibrutinib e Rituximab sono stati ritenuti probabilmente correlati al trattamento.
Ci sono state 8 morti improvvise inspiegabili o cardiache nel gruppo Ibrutinib e Rituximab e 2 nel gruppo Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab.
Il trattamento di prima linea con Ibrutinib e Rituximab ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab, ma non ha migliorato la sopravvivenza globale.
Un piccolo numero di morti improvvise inspiegabili o cardiache nel gruppo Ibrutinib e Rituximab è stato osservato in gran parte tra i pazienti con ipertensione esistente o storia di disturbi cardiaci. ( Xagena2023 )
Hillmen P et al, Lancet Oncology 2023; 24: 535-552
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