Le terapie mirate orali hanno fatto progredire il trattamento della leucemia linfatica cronica ( CLL ). Queste terapie includono gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton, usati come monoterapia, e l'inibitore Bcl-2 Venetoclax, tipicamente combinato con l'anticorpo monoclonale CD20.
Studi preclinici hanno mostrato una sinergia tra gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton e l'inibitore di Bcl-2 Venetoclax.
È stato esaminato il tasso di remissione completa, remissione completa con recupero incompleto della conta e malattia residua misurabile non-rilevabile nel midollo osseo ( U-MRD ) dopo il trattamento con la combinazione di Ibrutinib ( Imbruvica ) e Venetoclax ( Venclyxto ).
Uno studio non-randomizzato di fase 2 monocentrico ha arruolato pazienti tra il 2016 e il 2018. I partecipanti includevano pazienti affetti da leucemia linfatica cronica non-trattati in precedenza che soddisfacevano i criteri dell'International Workshop on CLL 2008 per l'indicazione del trattamento.
I pazienti dovevano avere almeno 1 delle seguenti caratteristiche: del( 17p ), leucemia linfatica cronica con mutazione TP53, del( 11q ), gene IGHV non-mutato, o età pari o superiore a 65 anni.
La terapia consisteva in Ibrutinib 420 mg/die, in monoterapia per 3 cicli, successivamente in combinazione con Venetoclax ( aumento della dose settimanale standard a 400 mg/die ) per un totale di 24 cicli di trattamento di associazione.
Le risposte sono state valutate in momenti seriali secondo i criteri dell'International Workshop on CLL 2008.
La malattia residua misurabile ( MRD ) è stata valutata mediante citometria a flusso multicolore con una sensibilità di 10(-4).
Gli esiti includevano la remissione completa, la remissione completa con recupero della conta incompleto e il tasso di MRD non-rilevabile a livello del midollo osseo.
Sono stati trattati 80 pazienti ( 57 uomini, 71% ); l'età media era di 65 anni. Il follow-up mediano per tutti gli 80 pazienti è stato di 38.5 mesi. 5 pazienti hanno interrotto lo studio durante la fase di monoterapia con Ibrutinib; i restanti 75 pazienti hanno ricevuto la terapia di combinazione.
In un'analisi intention-to-treat ( ITT ) del trattamento combinato, 45 pazienti ( 56% ) hanno raggiunto la remissione U-MRD del midollo osseo a 12 cicli e 53 pazienti ( 66% ) hanno ottenuto la remissione U-MRD del midollo osseo a 24 cicli.
Complessivamente, 60 pazienti ( 75% ) hanno ottenuto la remissione U-MRD del midollo osseo come migliore risposta.
Le risposte sono state osservate in tutti i sottogruppi ad alto rischio, indipendentemente dallo stato di mutazione del gene IGHV, dalla categoria di ibridazione fluorescente in situ o dalla mutazione TP53.
La sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è stata del 93% e la sopravvivenza globale a 3 anni è stata del 96%.
Nessun paziente ha avuto progressione della leucemia linfactica cronica; 2 pazienti hanno mostrato trasformazione di Richter.
I risultati dello studio hanno indicato che la terapia di combinazione con Ibrutinib e Venetoclax potrebbe essere utile per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica non-trattati in precedenza.
Le remissioni sono sembrate durature durante un follow-up di oltre 3 anni, con attività osservata in sottogruppi di malattia ad alto rischio, compresi quelli con leucemia linfatica cronica con del( 17p ) / TP53-mutato. ( Xagena2021 )
Jain N et al, JAMA Oncol 2021; 7: 1213-1219
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