L’emocromatosi ereditaria, una delle più comuni malattie genetiche nella popolazione caucasica, è principalmente associata alla omozigosi per la mutazione C282Y nel gene HFE, ed è molto diffusa ( frequenza allelica fino a quasi il 10% nel Nord Europa ) e facilmente rilevabile da un test molecolare di primo livello ampiamente disponibile.
Tuttavia, in alcune regioni geografiche come l'area mediterranea, fino al 30% dei pazienti con un fenotipo HH ( emocromatosi ereditaria ) ha un risultato del test negativo o non-diagnostico ( ad esempio semplice eterozigosità ), a causa di una eterogeneità nota che coinvolge almeno altri quattro geni ( HAMP, HJV, TFR2 e SLC40A1 ).
Le mutazioni in questi geni sono generalmente rare / private, rendendo la diagnosi di emocromatosi ereditario atipico essenzialmente una questione di esclusione nella pratica clinica ( da qui il termine di emocromatosi ereditaria non-HFE ), a meno che non si applichi lo scomodo sequenziamento tradizionale.
È stato sviluppato un test basato sul sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) mirato ai 5 geni dell’emocromatosi ereditaria e applicato a pazienti con sovraccarico di ferro clinicamente rilevante e a un test genetico non-diagnostico di primo livello.
Sono state identificate diverse mutazioni, alcune delle quali erano nuove ( HFE W163X, HAMP R59X, eTFR2 D555N ) ed è stata possibile una riclassificazione molecolare di diagnosi clinica di emocromatosi ereditaria non-HFE, in particolare in alcuni pazienti con sovraccarico di ferro altamente selezionati senza fattori di rischio acquisiti concorrenti.
Questo test genetico di secondo livello basato su NGS può rappresentare un utile strumento per la diagnosi molecolare di emocromatosi ereditaria in pazienti in cui il fenotipo HH rimane inspiegabile dopo la ricerca di comuni mutazioni HFE. ( Xagena2016)
Badar S et al, Am J Hematol 2016; 91: 420-425
Emo2016
