In uno studio di fase I, in aperto, su 153 pazienti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta ( LMA ) e mutazioni dell'isocitrato deidrogenasi-1 ( IDH1 ) o IDH2, il trattamento con chemioterapia standard più gli inibitori IDH orali Ivosidenib ( Tibsovo ) ed Enasidenib ( Idhifa ) ha prodotto tassi di risposta elevati e significativi incrementi della sopravvivenza.
I tassi di remissione osservati con questi farmaci sono incoraggianti, specialmente in questa popolazione di pazienti anziani e ad alto rischio.
I tassi di sopravvivenza globale ( OS ) sono robusti, con una sopravvivenza del 75% o maggiore a 1 anno sia nei pazienti trattati con Ivosidenib che in quelli trattati con Enasidenib.
Le mutazioni IDH1 o IDH2 sono state osservate in circa il 15-20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta e queste mutazioni sono bersaglio, rispettivamente, di Ivosidenib e di Enasidenib.
I farmaci sopprimono la produzione dell'oncometabolita 2-idrossiglutarato, portando a una risposta clinica.
Entrambi i farmaci sono approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta con mutazioni in IDH1/2 recidivante o refrattaria.
A) Sono stati presentati i risultati di uno studio che ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di Ivosidenib ed Enasidenib, associate sia a Citarabina sia a Daunorubicina per il trattamento chemioterapico standard di induzione e consolidamento nei pazienti con malattia con, rispettivamente, mutazione IDH1 e IDH2.
I pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia di induzione con Daunorubicina al dosaggio di 60 mg/m2/die oppure Idarubicina al dosaggio di 12 mg/m2/die per 3 giorni e Citarabina al dosaggio di 200 mg/m2/die per 7 giorni, in associazione a Ivosidenib 500 mg ( n = 60 ) o Enasidenib 100 mg ( n=93 ) una volta al giorno.
Dopo la terapia di induzione, i pazienti potevano ricevere fino a 4 cicli di terapia di consolidamento con Mitoxantrone ed Etoposide più l'inibitore IDH e quindi continuare la terapia di mantenimento.
I pazienti assegnati al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) hanno sospeso il trattamento con l'inibitore IDH.
Quasi i due terzi dei pazienti avevano più di 60 anni. Circa un terzo aveva una leucemia mieloide acuta secondaria e, di questi pazienti, il 50% aveva ricevuto un precedente agente ipometilante.
Lo stato di rischio era principalmente intermedio e alto.
Le mutazioni concomitanti più comuni nei pazienti con una mutazione IDH1 sono state DNMT3A, NPM1, ASXL1 e BCOR; le mutazioni concomitanti più comuni nei pazienti con mutazione IDH2 sono state DNMT3A, SRSF2, ASXL1 e RUNX1.
Tutti i pazienti di entrambe le coorti hanno ricevuto terapia di induzione, circa la metà ha ricevuto terapia di consolidamento e un quinto ha continuato la terapia di mantenimento.
Nei pazienti che hanno interrotto la terapia, circa il 50% è stato sottoposto a trapianto HSCT.
Con entrambi i trattamenti, i tassi di risposta erano alti e durevoli.
La risposta completa / risposta completa con recupero ematologico incompleto / risposta completa con tassi di recupero piastrinici incompleti è stata del 91% per la leucemia mieloide acuta de novo e del 53% per la leucemia mieloide acuta secondaria nel braccio Ivosidenib, e 77% e 64% nel braccio Enasidenib.
Nei pazienti con queste risposte forti, il 41% ha dimostrato clearance della mutazione e l'88% è risultato negativo per la malattia minima residua quando trattato con Ivosidenib, così come il 25% e il 45%, rispettivamente, in quelli trattati con Enasidenib.
Con un follow-up mediano ancora inferiore a 1 anno, la sopravvivenza globale mediana non è ancora stimabile. Tuttavia, la probabilità di sopravvivenza a 1 anno dopo la terapia di induzione è stata pari o superiore al 75%.
Per quanto riguarda gli eventi avversi di grado 3 o maggiore, la sindrome di differenziazione IDH si è verificata in 3 pazienti nello studio e il prolungamento dell'intervallo QT si è presentato in 1 paziente.
Gli aumenti della bilirubina nel sangue sono stati più comuni con Enasidenib ( 14% vs 7% ), coerentemente con il meccanismo off-target del farmaco.
Nessun paziente ha sviluppato leucocitosi.
Il tasso di mortalità a 30 giorni è stato del 5% sia con Ivosidenib che con Enasidenib, e il tasso di mortalità a 60 giorni è stato rispettivamente dell'8% e del 9%.
B) Sono stati presentati i risultati con Ivosidenib da solo nella leucemia mieloide acuta non-trattata.
Uno studio di fase I ha arruolato 34 pazienti con mutazione IDH1, non-trattati; di questi 7 pazienti ( 20.6% ) soffrivano di leucemia mieloide acuta de novo e 27 pazienti ( 79.4% ) presentavano leucemia mieloide acuta secondaria.
Quasi tutti i pazienti presentavano caratteristiche citogenetiche a rischio intermedio o a rischio non-favorevole.
I pazienti sono stati trattati con Ivosdenib al dosaggio di 500 mg/die.
Il tasso di risposta completa più la risposta completa con recupero ematologico parziale ( risposta completa / risposta ematologica completa ) è stato del 42.4% e il tasso di risposta complessivo è stato del 57.6%.
Il tempo mediano per la risposta completa / risposta ematologica completa è stato di 2.8 mesi, con la durata della risposta non-stimabile.
A 12 mesi erano in corso risposte per il 66.7% dei pazienti con risposta completa / risposta ematologica completa. e il 77.8% con risposta completa.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 12.6 mesi.
Per i pazienti dipendenti dalla trasfusione al basale, l'indipendenza dalla trasfusione per almeno un periodo di 56 giorni è stata raggiunta dal 100% dei pazienti che hanno avuto una risposta completa / risposta ematologica completa, per piastrine, eritrociti ed entrambi.
La clearance della mutazione IDH1 è stata osservata in 5 pazienti su 10 con risposte complete e in tutti e 4 i pazienti con risposta ematologica completa.
La sindrome di differenziazione IDH è stata osservata in 6 pazienti ( 17.6% ) ed era di grado 3 o superiore in 3 pazienti ( 8.8% ), ma non ha portato all'interruzione permanente del trattamento.
Il grado di prolungamento dell'intervallo QT di 3 o maggiore è stato osservato in 3 pazienti ( 8.8% ), e 1 paziente ( 3% ) ha sviluppato leucocitosi.
Questi eventi sono stati gestiti utilizzando trattamenti standard di cura e modifiche del dosaggio. ( Xagena2018 )
Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting, 2018
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