La granulomatosi linfomatoide è una rara malattia linfoproliferativa a cellule B associata al virus di Epstein-Barr ( EBV ) con una sopravvivenza globale mediana inferiore a 2 anni.
Si è ipotizzato che la granulomatosi linfomatoide di basso grado sia immuno-dipendente e la granulomatosi linfomatoide di alto grado sia immuno-indipendente.
Sulla base di questa ipotesi sono state studiate l'attività e la sicurezza del nuovo trattamento con immunoterapia nei pazienti con malattia di basso grado e chemioterapia standard nei pazienti con malattia di alto grado.
In uno studio di fase 2 in aperto, monocentrico, sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 12 anni con granulomatosi linfomatoide non-trattata, recidivante o refrattaria presso il National Cancer Institute ( National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA ).
I pazienti con malattia di basso grado hanno ricevuto Interferone alfa-2b ( IntronA ) a dose intensificata, a partire da 7.5 milioni di unità internazionali per via sottocutanea tre volte alla settimana fino a 1 anno dopo la migliore risposta, mentre i pazienti con malattia di alto grado hanno ricevuto 6 cicli ogni 3 settimane per via endovenosa, dose-aggiustata, di Etoposide, Prednisone, Vincristina, Ciclofosfamide, Doxorubicina e Rituximab ( DA-EPOCH-R ).
Le dosi iniziali erano di 50 mg/m2 al giorno come infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4 ( 96 ore ) per Etoposide; 60 mg/m2 due volte al giorno per via orale dal giorno 1 al giorno 5 per il Prednisone; 0.4 mg/m2 al giorno in infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4 ( 96 ore ) per Vincristina; 750 mg/m2 per via endovenosa il giorno 5 per Ciclofosfamide; 10 mg/m2 al giorno come infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4 ( 96 ore ) per Doxorubicina; e 375 mg/m2 endovenoso il giorno 1 per Rituximab.
Le dosi di Doxorubicina, Etoposide e Ciclofosfamide sono state aggiustate verso l'alto o verso il basso sulla base dei nadir dei neutrofili e delle piastrine.
I pazienti con malattia residua o progressiva dopo la terapia iniziale sono passati a una terapia alternativa.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano una risposta globale e la sopravvivenza libera da progressione 5 anni dopo il trattamento iniziale o il trattamento cross-over.
L'analisi della risposta ha incluso tutti i partecipanti sottoposti a imaging di ristadiazione; l'analisi di sicurezza ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi dose dei farmaci in studio.
Sono stati arruolati 67 pazienti tra il 1991 e il 2019 ( 42 erano maschi, 63% ). 45 pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con Interferone alfa-2b ( 16 dei quali sono passati a DA-EPOCH-R ) e 18 hanno ricevuto un trattamento iniziale con DA-EPOCH-R ( 8 dei quali sono passati a Interferone alfa-2b ); 4 sono stati sottoposti solo a sorveglianza.
Dopo il trattamento iniziale con Interferone alfa-2b, la risposta complessiva è stata del 64% ( 28 su 44 pazienti valutabili ) con il 61% ( 27 su 44 ) che ha avuto una risposta completa, mentre, dopo il cross-over con Interferone alfa-2b, la risposta complessiva è stata del 63% ( 5 su 8 pazienti valutabili ) con il 50% ( 4 su 8 ) che ha avuto una risposta completa.
Dopo il trattamento iniziale con DA-EPOCH-R, la risposta complessiva è stata del 76% ( 13 su 17 pazienti valutabili ) con il 47% ( 8 su 17 ) che ha avuto una risposta completa, mentre, dopo il trattamento incrociato con DA-EPOCH-R, la risposta complessiva è stata del 67% ( 10 su 15 pazienti valutabili ) con il 47% ( 7 su 15 ) che ha avuto una risposta completa.
La sopravvivenza libera da progressione a 5 anni è stata del 48.5% dopo il trattamento iniziale con Interferone alfa-2b, del 50.0% dopo il cross-over con Interferone alfa-2b, 25.4% dopo il trattamento iniziale con DA-EPOCH-R e 62.5% dopo il trattamento incrociato con DA-EPOCA-R.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore nei pazienti trattati con Interferone alfa-2b hanno incluso neutropenia ( 27 su 51 pazienti, 53% ), linfopenia ( 24, 47% ) e leucopenia ( 24, 47% ).
I 4 eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore nei pazienti trattati con DA-EPOCH-R hanno incluso neutropenia ( 29 su 33 pazienti, 88% ), leucopenia ( 28, 85% ), infezione ( 18, 55% ), e linfopenia ( 17, 52% ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 13 dei 51 pazienti ( 25% ) trattati con Interferone alfa-2b e 21 dei 33 pazienti ( 64% ) trattati con DA-EPOCH-R, con 5 decessi correlati al trattamento: uno tromboembolico, uno per infezione e una sindrome emofagocitica con Interferone alfa-2b e un'infezione e una sindrome emofagocitica con DA-EPOCH-R.
L'interferone alfa-2b è efficace per il trattamento della granulomatosi linfomatoide di basso grado e quindi per ridurre la progressione verso la malattia di alto grado, mentre i pazienti con granulomatosi linfomatoide di alto grado hanno mostrato le risposte attese alla chemioterapia.
Si ipotizza che la regolazione immunitaria incontrollata del virus di Epstein-Barr provochi l'insorgenza di una malattia di basso grado dopo la chemioterapia, per la quale il trattamento con Interferone alfa-2b è efficace. ( Xagena2023 )
Melani C et al, Lancet Haematology 2023; 10: 346-358
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