Idasanutlina, un antagonista di MDM2, ha mostrato attività clinica e una rapida riduzione del carico allelico della mutazione V617F di JAK2 ( JAK2 V617F ) nei pazienti con policitemia vera in uno studio di fase 1.
Uno studio di fase 2 in aperto ha valutato Idasanutlina nei pazienti con policitemia vera resistente / intollerante all'Idrossiurea, secondo i criteri European LeukemiaNet, e dipendenza da flebotomia.
Era consentita una precedente esposizione a Ruxolitinib.
L'Idasanutlina è stata somministrata una volta al giorno nei giorni da 1 a 5 di ciascun ciclo di 28 giorni.
L'endpoint primario era la risposta composita ( controllo dell'ematocrito e riduzione del volume della milza superiore al 35% ) nei pazienti con splenomegalia e controllo dell'ematocrito nei pazienti senza splenomegalia alla settimana 32.
Gli endpoint secondari chiave includevano la sicurezza, la risposta ematologica completa ( CHR ), gli esiti riferiti dal paziente e le risposte molecolari.
Tutti i pazienti ( n=27 ) hanno ricevuto Idasanutlina; 16 hanno avuto una valutazione della risposta ( settimana 32 ).
Tra i responder con splenomegalia basale ( n=13 ), 9 ( 69% ) hanno ottenuto una riduzione del volume della milza e 1 ha ottenuto una risposta composita.
In tutto 9 pazienti ( 56% ) hanno raggiunto il controllo dell'ematocrito e 8 pazienti ( 50% ) hanno raggiunto la risposta ematologica completa.
Complessivamente, il 43% dei pazienti valutabili ( 6/14 ) ha mostrato una riduzione del 50% o superiore del punteggio MPN-SAF TSS ( Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score ) ( settimana 32 ).
Nausea ( 93% ), diarrea ( 78% ) e vomito ( 41% ) sono stati gli eventi avversi più comuni, con nausea o vomito di grado maggiore o uguale a 3 sperimentati rispettivamente da 3 pazienti ( 11% ) e 1 paziente ( 4% ).
La riduzione del carico allelico JAK2 V617F si è verificata precocemente ( dopo 3 cicli ), con una riduzione mediana del 76%, ed è stata associata al raggiungimento della risposta ematologica completa e del controllo dell'ematocrito.
Nel complesso, il regime di dosaggio di Idasanutlina ha mostrato attività clinica e una rapida riduzione del carico allelico di JAK2 nei pazienti con policitemia vera resistente / intollerante all'Idrossiurea, ma è stato associato a tossicità gastrointestinale di basso grado, portando a una scarsa tollerabilità a lungo termine. ( Xagena2022 )
Mascarenhas J et al, Blood Adv 2022; 6: 1162-1174
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