I risultati di uno studio randomizzato di fase 3 ha mostrato che Luspatercept ( Reblozyl ) ha ridotto la gravità dell'anemia rispetto al placebo in alcuni pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio.
E' stato osservato un beneficio specificamente tra i pazienti con sideroblasti ad anello che avevano ricevuto regolari trasfusioni di globuli rossi ed erano refrattari o intolleranti agli agenti stimolanti l'eritropoiesi.
Gli obiettivi terapeutici per i pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio comprendono l'indipendenza trasfusionale, il miglioramento dei livelli di emoglobina e il mantenimento o il miglioramento della qualità di vita.
Gli agenti che stimolano l'eritropoiesi sono un trattamento di prima linea per la sindrome mielodisplastica a basso rischio, con target verso le prime fasi dell'eritropoiesi inibendo l'apoptosi e stimolando la proliferazione del precursore eritroide responsivo all'eritropoietina.
La Lenalidomide ha rappresentato il trattamento standard per i pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio con delezione del cromosoma 5q, richiedenti trasfusioni di sangue, indipendentemente dal precedente trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi.
Solo il 39% degli altri pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio riceve una terapia di seconda linea oltre le trasfusioni in corso.
Dato il numero limitato di trattamenti approvati ed efficaci, sono necessarie nuove strategie di trattamento per i pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio non-cromosoma 5q che dipendono da trasfusioni.
Luspatercept è una proteina di fusione ricombinante che riduce la segnalazione SMAD2 e SMAD3, che modula l'attività dei ligandi del fattore di crescita trasformante beta ( TGF-beta ).
Luspatercept ha mostrato risultati promettenti tra i pazienti con sindrome mielodisplastica a basso rischio in uno studio di fase 2.
L'attuale studio di fase 3 in doppio cieco ha incluso 229 pazienti con sindrome mielodisplastica a rischio molto basso, a basso rischio o a rischio intermedio con sideroblasti ad anello che avevano ricevuto regolari trasfusioni di globuli rossi.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Luspatercept ( n = 153; età mediana, 71 anni; intervallo, 40-95; 61% uomini ) oppure a placebo ( n = 76; età mediana, 72 anni; intervallo, 26-91; 63% uomini ), somministrato per via sottocutanea ogni 3 settimane.
I pazienti hanno ricevuto Luspatercept a dosi comprese tra 1 mg/kg e 1.75 mg/kg.
L'indipendenza dalle trasfusioni per 8 settimane o più durante le settimane da 1 a 24 era l'endpoint primario dello studio.
L'indipendenza trasfusionale per 12 settimane o più, valutata sia durante le settimane da 1 a 24 che le settimane da 1 a 48, è servita come endpoint secondario.
I risultati hanno mostrato che il 38% dei pazienti nel gruppo Luspatercept ha raggiunto l'indipendenza trasfusionale per 8 settimane o più, rispetto al 13% dei pazienti nel gruppo placebo ( P inferiore a 0.001 ).
Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo Luspatercept ha raggiunto l'indipendenza trasfusionale per 12 settimane o più ( 28% versus 8% durante le settimane 1-24; 22% contro 12% durante le settimane 1-48; P inferiore a 0.001 per entrambi ) e 16 settimane o più ( 19% vs 4% nelle settimane 1-24; 28% vs 7% nelle settimane 1-48 ) rispetto al gruppo placebo.
In base al cut-off dei dati, la durata mediana del singolo periodo più lungo di indipendenza trasfusionale tra i pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario è stata di 30.6 settimane nel gruppo Luspatercept e 13.6 settimane nel gruppo placebo.
La risposta eritroide si è verificata in 81 pazienti ( 53% ) nel gruppo Luspatercept durante le settimane da 1 a 24 rispetto a 9 pazienti ( 12% ) nel gruppo placebo e 90 pazienti ( 59% ) contro 13 pazienti ( 17% ) durante le settimane 1 a 48.
E' stato riportato un aumento medio del livello di emoglobina di almeno 1 g/dL durante le settimane da 1 a 24 tra 54 pazienti ( 35% ) trattati con Luspatercept e 6 pazienti ( 8% ) trattati con placebo, e 63 pazienti ( 41% ) versus 8 pazienti ( 11% ) durante le settimane da 1 a 48.
Sessantacinque pazienti che hanno ricevuto Luspatercept e 34 pazienti che hanno ricevuto placebo hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o 4.
Gli eventi avversi più comuni tra i gruppi Luspatercept e placebo includevano affaticamento ( 27% vs 13% ), diarrea ( 22% vs 9% ), astenia ( 20% vs 12% ), nausea ( 20% vs 8% ), vertigini ( 20% vs 5% ) e mal di schiena ( 19% vs 7% ).
I pazienti con mielodisplastica a basso rischio con sideroblasti ad anello per i quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi non sono efficaci o non sono indicati, hanno opzioni di trattamento limitate oltre alle continue trasfusioni.
Luspatercept ha ridotto significativamente il carico trasfusionale in una parte sostanziale di questi pazienti, ed è stato associato a effetti tossici principalmente di basso grado. ( Xagena2020 )
Fonte: The New England Journal of Medicine, 2020
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