I pazienti con leucemia mieloide acuta ( AML ) e mutazione FLT3 hanno esiti sfavorevoli.
È stato condotto uno studio di fase 3 per determinare se l'aggiunta di Midostaurina ( Rydapt ), un inibitore multitarget della chinasi, per os, che è attivo nei pazienti con una mutazione FLT3, alla chemioterapia standard possa prolungare la sopravvivenza globale in questa popolazione.
Sono stati sottoposti a screening 3.277 pazienti, di età compresa tra 18 e 59 anni, che avevano una nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta per mutazioni FLT3.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la chemioterapia standard ( terapia di induzione con Daunorubicina e Citarabina e terapia di consolidamento con Citarabina ad alto dosaggio ) più Midostaurina o placebo; quelli che erano in remissione dopo la terapia di consolidamento sono entrati in una fase di mantenimento in cui hanno ricevuto Midostaurina o placebo.
La randomizzazione è stata stratificata in base al sottotipo di mutazione FLT3: mutazione puntiforme nel dominio della tirosin-chinasi ( TKD ) o mutazione con duplicazione in tandem interna ( ITD ) con un rapporto elevato ( maggiore di 0.7 ) o un rapporto basso ( da 0.05 a 0.7 ) di alleli mutanti rispetto agli alleli wild-type ( alta ITD e bassa ITD, rispettivamente ).
Il trapianto allogenico è stato permesso.
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale.
In totale 717 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione; 360 sono stati assegnati al gruppo Midostaurina e 357 al gruppo placebo.
Il sottotipo FLT3 presentava alta ITD in 214 pazienti, bassa ITD in 341 pazienti e TKD in 162 pazienti.
I gruppi di trattamento erano ben bilanciati in merito a età, etnia, sottotipo FLT3, rischio citogenetico e conta ematica, ma non rispetto al sesso ( 51.7% nel gruppo Midostaurina versus 59.4% nel gruppo placebo erano donne, P=0.04 ).
La sopravvivenza globale è risultata significativamente più lunga nel gruppo Midostaurina rispetto al gruppo placebo ( hazard ratio per la mortalità, HR=0.78, P=0.009 ), così come la sopravvivenza libera da eventi ( hazard ratio per evento o decesso, HR=0.78; P=0.002 ).
Sia nell'analisi primaria che in un'analisi in cui i dati per i pazienti sottoposti a trapianto sono stati censurati, il beneficio della Midostaurina è stato costante in tutti i sottotipi FLT3.
Il tasso di eventi avversi gravi è stato simile nei due gruppi.
In conclusione, l'aggiunta dell’inibitore multitarget della chinasi Midostaurina alla chemioterapia standard ha significativamente prolungato la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con leucemia mieloide acuta e mutazione FLT3. ( Xagena2017 )
Stone RM et al, N Engl J Med 2017; 377: 454-464
Emo2017 Onco2017 Farma2017
