Odronextamab è un anticorpo bispecifico CD20xCD3 completamente umano a base di IgG4 stabilizzato che si lega a CD3 sui linfociti T e a CD20 sui linfociti B.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale di Odronextamab nei pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario ( R/R ).
Uno studio di fase 1 a braccio singolo, multicentrico, di aumento della dose e di espansione della dose ( ELM-1 ) è stato condotto in 10 sedi accademiche negli Stati Uniti e in Germania.
Sono stati inclusi i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con neoplasie dei linfociti B recidivanti o refrattarie CD20-positive che avevano precedentemente ricevuto una terapia con anticorpi diretti contro CD20 e che avevano almeno una lesione misurabile e un ECOG performance status di 0 o 1.
I pazienti hanno ricevuto Odronextamab per via endovenosa, secondo un programma di dosaggio graduale nel ciclo 1, seguito da un trattamento una volta alla settimana a dosi target comprese tra 0.1 mg e 320 mg durante i cicli 2-4 ( ogni ciclo era di 21 giorni ).
Dopo il ciclo 4, il trattamento di mantenimento si è verificato ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
L'endpoint primario di sicurezza è stato valutato in base all'incidenza di eventi avversi e tossicità dose-limitanti per determinare la dose massima tollerata o la dose di fase 2 di Odronextamab, o entrambe.
L'attività antitumorale preliminare, misurata dal tasso di risposta obiettiva ( ORR ), era un endpoint secondario.
Dal 2015 al 2021, sono stati arruolati 145 pazienti pesantemente pretrattati ( mediana di 3 terapie precedenti ) ( 94 alla parte dello studio con aumento della dose e 51 nella parte di espansione della dose ).
L'età media dei pazienti era di 67.0 anni; 101 ( 70% ) erano maschi e 44 ( 30% ) erano femmine; la maggior parte dei partecipanti erano bianchi ( 119, 82% ) e non-ispanici o latini ( 132, 91% ).
In tutto 42 pazienti ( 29% ) avevano ricevuto una precedente terapia CAR-T e 119 ( 82% ) erano refrattari all'ultima linea di terapia.
La durata media del follow-up è stata di 4.2 mesi.
Durante l'aumento della dose, Odronextamab è stato somministrato fino alla dose massima di 320 mg una volta alla settimana e non sono state osservate tossicità dose-limitanti.
La dose raccomandata per l'espansione nei pazienti con linfoma follicolare di grado 1-3a è stata di 80 mg ed è stata di 160 mg per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.
La sindrome da rilascio di citochine e gli eventi avversi emergenti dal trattamento neurologico sono stati prevalentemente di basso grado e non hanno comportato l'interruzione del trattamento.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore emersi dal trattamento sono stati anemia ( 36, 25% ), linfopenia ( 28, 19% ), ipofosfatemia ( 27, 19% ), neutropenia ( 27, 19% ) e trombocitopenia ( 20, 14% ).
Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento si sono verificati in 89 pazienti su 145 ( 61% ); i più frequenti sono stati la sindrome da rilascio di citochine ( 41, 28% ), la piressia ( 11, 8% ), la polmonite ( 9, 6% ) e la reazione correlata all'infusione ( 6, 4% ).
4 decessi sono stati considerati correlati al trattamento ( perforazione gastrica in un paziente con coinvolgimento gastrico da linfoma, infezione polmonare, polmonite e sindrome da lisi tumorale ).
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 51%. Nei pazienti con linfoma follicolare che hanno ricevuto dosi di Odronextamab di 5 mg o superiori, il tasso di risposta obiettiva è stato del 91% e il tasso di risposta completa ( CR ) è stato del 72%.
Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B senza precedente terapia con cellule CAR-T che hanno ricevuto dosi di 80 mg o superiori, il tasso di risposta obiettiva è stato del 53% ( 8 su 15 ) e tutte le risposte sono state risposte complete.
La monoterapia con Odronextamab ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e un'attività preliminare incoraggiante, comprese risposte durature nei pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B pesantemente pretrattati, supportando ulteriori indagini cliniche negli studi di fase 2 e 3. ( Xagena2022 )
Bannerji R et al, Lancet Haematology 2022; 9: 327-339
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