Lo studio PANORAMA 1, di fase III, ha mostrato che la combinazione del pan-inibitore dell’istone-deacetilasi ( HDAC ), Panobinostat ( LBH589 ) con Bortezomib ( Velcade ) e Desametasone ritarda la progressione della malattia di 3.9 mesi rispetto a Bortezomib e Desametasone nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o recidivato e refrattario.
Lo studio PANORAMA 1 ha coinvolto 768 pazienti ( età media, 63 anni ) affetti da mieloma multiplo recidivante o recidivato e refrattario.
Circa due terzi dei pazienti aveva avuto una recidiva di mieloma multiplo, con un terzo che aveva recidivato e che presentava malattia refrattaria.
I partecipanti allo studio erano stati trattati in precedenza con 1-3 terapie, con il 48% che aveva ricevuto almeno due regimi.
Precedenti trattamenti hanno incluso Bortezomib ( 43% ), Talidomide ( 51% ), e Lenalidomide ( 20% ).
Il 25% dei pazienti aveva ricevuto Bortezomib e immunomodulatori.
Il 57%, circa, dei pazienti era stato sottoposto a trapianto autologo di cellule staminali.
Lo studio PANORAMA 1 ha avuto due fasi di trattamento. Nella fase 1, i pazienti sono stati randomizzati a 20 mg di Panobinostat ( n=387 ) oppure placebo ( n=381 ) tre volte alla settimana, più Bortezomib per via endovenosa ( 1.3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 ), durante le settimane 1 e 2 di otto cicli di 3 settimane.
I pazienti hanno ricevuto 20 mg di Desametasone per via orale lo stesso giorno e il giorno dopo il trattamento con Bortezomib.
I pazienti in ogni braccio che traevano beneficio dal trattamento potevano procedere alla seconda fase dello studio.
Nella fase II di trattamento, che consisteva di quattro cicli di 42 giorni, Panobinostat è rimasto costante, mentre è stata ridotta la frequenza di somministrazione di Bortezomib e Desametasone.
La sopravvivenza libera da progressione, valutata in base ai criteri EBMT modificati, era l'endpoint primario dello studio.
Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta globale ( ORR ), il tasso di risposta quasi-completa / risposta completa ( NCR/CR ), la durata della risposta ( DOR ), e la sicurezza.
Un totale di 169 pazienti ( 43.7% ) nel braccio Panobinostat e 192 pazienti ( 50.4% ) nel braccio placebo hanno continuato la fase II di trattamento.
Nei bracci Panobinostat e placebo, rispettivamente, il motivo alla base della sospensione del trattamento dopo la fase I è stato: progressione della malattia ( 21.2% vs 40.2% ), eventi avversi ( 33.6% vs 17.3% ), ritiro del consenso da parte del paziente ( 8.8% vs 4.7% ), la durata del trattamento completato ( 26.4% vs 26.8% ), e il decesso ( 5.4% vs 4.5% ).
A un follow-up di circa 125 settimane, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario, con una diminuzione del 37% del rischio di progressione della malattia nel braccio Panobinostat rispetto al braccio placebo ( 12 vs 8.1 mesi; hazard ratio, HR = 0.63; P inferiore a 0.0001 ).
I dati riguardanti la sopravvivenza globale non sono ancora stati raggiunti. A un’analisi intermedia, la sopravvivenza globale mediana è stata di 33.64 e di 30.39 mesi, rispettivamente, nel braccio Panobinostat e nel braccio placebo ( HR = 0.87 ).
Nel braccio Panobinostat e nel braccio placebo, l’ORR è stato del 60.7% contro il 54.6% ( P=0.087 ), e la risposta quasi completa / completa ( nCR/CR ) è stata del 27.6% contro il 15.7% ( P=0.00006 ), rispettivamente.
Il tempo mediano della durata della risposta, il tempo di risposta e il tempo alla progressione, sono stati, rispettivamente, 13.1 vs 10.9 mesi, 1.5 contro 2 mesi, e 12.7 contro 8.5 mesi.
Gli eventi avversi erano prevedibili e generalmente gestibili con misure di sostegno. Gli eventi avversi più frequentemente riportati di grado 3/4 nel braccio Panobinostat rispetto al braccio placebo sono stati trombocitopenia ( 67.4% vs 31.4% ), linfopenia ( 53.2% vs 39.8% ), neutropenia ( 34.5% vs 11.4% ) e diarrea ( 25.5% vs 8% ).
La tossicità ha comportato l'interruzione del trattamento nel 36% e nel 20% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio Panobinostat e nel braccio placebo.
Il tasso di mortalità per tutte le cause è stato, rispettivamente, dell'8% e del 5%. ( Xagena2014 )
Fonte: ASCO Annual Meeting, 2014
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