Le duplicazioni interne in tandem della tirosin chinasi 3 FMS-like ( FLT3-ITD ) nella leucemia mieloide acuta sono state associate a recidiva precoce e a ridotta sopravvivenza.
Quizartinib inibisce in modo potente e selettivo l’attività chinasica di FLT3 in modelli preclinici di leucemia mieloide acuta.
Quizartinib è stato somministrato per via orale in dosi crescenti da 12 a 450 mg/giorno a 76 pazienti ( età mediana, 60 anni; intervallo, 23-86 anni; con una mediana di 3 precedenti terapie [ intervallo, 0-12 terapie ] ), arruolati indipendentemente dallo status di mutazione di FLT3-ITD in uno studio di fase I, il primo condotto su pazienti umani con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria.
Sono state osservate risposte in 23 ( 30% ) dei 76 pazienti, incluse 10 ( 13% ) remissioni complete di qualunque tipo ( 2 remissioni complete, 3 remissioni complete con incompleto recupero piastrinico, 5 remissioni complete con incompleto recupero ematologico ) e 13 ( 17% ) remissioni parziali.
Dei 17 pazienti positivi per FLT3-ITD, 9 hanno risposto ( 53%; 1 remissione completa, 1 remissione completa con incompleto recupero piastrinico, 2 remissioni complete con incompleto recupero ematologico, 5 remissioni parziali ); dei 37 pazienti negativi per FLT3-ITD, 5 hanno risposto ( 14%; 2 remissioni complete, 3 remissioni parziali ); dei 22 con status di FLT3-ITD-indeterminato/non valutato, 9 hanno risposto ( 41%; 1 remissione completa, 3 remissioni complete con incompleto recupero ematologico, 5 remissioni parziali ).
La durata mediana della risposta è stata 13.3 settimane; la sopravvivenza mediana è stata di 14.0 settimane.
I più comuni eventi avversi legati al farmaco ( incidenza superiore a 10% ) sono stati nausea ( 16% ), intervallo QT prolungato ( 12% ), vomito ( 11% ) e disgeusia ( 11% ); la maggior parte di grado uguale o inferiore a 2.
La massima dose tollerata è stata di 200 mg/giorni, e la tossicità dose-limitante consisteva nel prolungamento dell’intervallo QT di grado 3.
La fosforilazione di FLT3-ITD è risultata completamente inibita in un saggio di inibizione plasmatico in vitro.
In conclusione, Quizartinib ha mostrato attività clinica nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata / refrattaria, in particolare in quelli con FLT3-ITD, ed è associata a un profilo di tossicità accettabile. ( Xagena2013 )
Cortes JE et al, J Clin Oncol 2013; 31: 3681-3687
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