Da uno studio di fase I è emerso che il trattamento con una formulazione sottocutanea di Teclistamab, un nuovo anticorpo bispecifico mirato all'antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) e ai recettori CD3, è risultato ben tollerato e associato a risposte durature nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.
C'è una maggiore necessità di nuovi trattamenti per il mieloma multiplo recidivante / refrattario, con l'antigene BCMA che rappresenta un obiettivo convalidato per questa popolazione di pazienti.
Teclistamab è un nuovo agente che lega BCMA e CD3 per reindirizzare le cellule T alle cellule di mieloma multiplo.
Per comprendere ulteriormente l'attività di Teclistamab in questo setting, i ricercatori hanno esaminato la sicurezza e l'efficacia della terapia in 157 pazienti con mieloma multiplo recidivante / refrattario.
I pazienti avevano una malattia pesantemente pretrattata, avendo ricevuto una mediana di sei precedenti linee di terapia.
Per protocollo di studio, i pazienti hanno ricevuto Teclistamab somministrato per via endovenosa ( intervallo = 0.3-19.2 microg/kg una volta ogni 2 settimane o 19.2-720 microg/kg una volta alla settimana; n=84 ) o Teclistamab somministrato per via sottocutanea ( intervallo = 80-3.000 microg/ kg una volta a settimana; n=73 ).
Il dosaggio graduale è stato effettuato per dosi di trattamento di 38.4 microg/kg o superiori.
L'iniezione sottocutanea è stata valutata perché richiede tempi di somministrazione più brevi, dovrebbe aumentare la convenienza per i pazienti e gli operatori sanitari e potrebbe ritardare la sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) a causa di un assorbimento più graduale.
Nella prima parte dello studio, i ricercatori hanno cercato di stabilire una dose raccomandata di fase II di Teclistamab, mentre la seconda parte dello studio ha cercato di caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità della dose raccomandata di fase II.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Teclistamab sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza.
Solo i pazienti valutabili per la risposta, o quelli che hanno ricevuto almeno una dose e hanno avuto almeno una valutazione della risposta post-basale, sono stati inclusi nell'analisi di efficacia ( n=155 ).
Nelle coorti endovenose una volta a settimana si sono verificate due tossicità dose-limitanti ( delirio di grado 4 a dose step-up di 20.0 microg/kg in un paziente assegnato alla coorte di 120 microg/kg, e trombocitopenia di grado 4 nel contesto della sindrome da rilascio di citochine e coagulazione intravascolare disseminata alla dose di 180 microg/kg ).
Non si sono verificate tossicità dose-limitanti con la somministrazione sottocutanea.
La dose massima tollerata di Teclistamab non è stata raggiunta, ma i dati di sicurezza e farmacocinetica hanno indicato che la dose raccomandata di fase II di Teclistamab fosse somministrata una volta a settimana per via sottocutanea a 1.500 microg/kg, dopo dosi step-up di 60 microg/kg e 300 microg/kg ( follow-up medio di 6.1 mesi ).
Un totale di 40 partecipanti allo studio ha ricevuto la dose raccomandata di fase II.
Non sono state osservate tossicità dose-limitanti alla dose raccomandata di fase II nella prima parte dello studio.
Tra i 40 pazienti che hanno ricevuto la terapia alla dose di fase II, gli eventi avversi emergenti dal trattamento riportati più frequentemente sono stati eventi CRS di grado 1 o 2 in 28 pazienti ( 70% ) e neutropenia in 26 pazienti ( 65% ).
Neutropenia di grado 3 o 4 è stata riportata in 16 pazienti ( 40% ).
Nel gruppo di 40 pazienti valutabili per la risposta trattati alla dose raccomandata di fase II, il tasso di risposta globale è stato del 65%. Il 58% di questi pazienti ha mostrato una risposta parziale molto buona o migliore e la durata mediana della risposta alla dose di fase II non è stata raggiunta durante lo studio.
Dei 26 pazienti che hanno risposto, l'85% era vivo e stava continuando il trattamento con Teclistamab dopo un follow-up mediano di 7.1 mesi.
Circa tre quarti dei 17 pazienti responsivi che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase II e che avevano almeno sei mesi di follow-up erano anche vivi ed erano in terapia.
Nell'analisi di farmacocinetica e di farmacodinamica, l'esposizione a Teclistamab alla dose raccomandata di fase II è stata mantenuta al di sopra dei livelli di esposizione target.
E' stata anche riportata un'attivazione coerente delle cellule T con la terapia.
Secondo gli Autori, i risultati di questo studio di fase I hanno fornito la prova che gli anticorpi IgG4 bispecifici mediante somministrazione sottocutanea possono reindirizzare le cellule T alle cellule di mieloma multiplo, in modo efficace.
Il limite dello studio è rappresentato dalla durata relativamente breve del periodo di follow-up, che non ha permesso di esaminare la sicurezza a lungo termine del farmaco. ( Xagena2021 )
Fonte: Lancet, 2021
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