Acalabrutinib ( Calquence ) è un inibitore selettivo e covalente della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ) con attività nella leucemia linfatica cronica.
È stata confrontata l'efficacia di Acalabrutinib con o senza Obinutuzumab ( Gazyvaro ) rispetto a Clorambucile con Obinutuzumab nei pazienti con leucemia linfatica cronica naive-al-trattamento.
ELEVATE-TN è uno studio globale, di fase 3, multicentrico, in aperto, nei pazienti con leucemia linfatica cronica naive-al-trattamento, condotto in 142 ospedali in 18 Paesi.
I pazienti eleggibili presentavano una leucemia linfatica cronica non-trattata e avevano un'età pari o superiore a 65 anni o maggiore di 18 anni e minore di 65 anni con una clearance della creatinina di 30-69 ml/min ( calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault ) o un punteggio alla scala CIRS-G ( Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics ) maggiore di 6.
Criteri aggiuntivi includevano un punteggio ECOG performance status di 2 o meno e una adeguata funzione ematologica, epatica e renale.
I pazienti con significative malattie cardiovascolari sono stati esclusi, e il trattamento concomitante con Warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K era proibito.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la combinazione Acalabrutinib e Obinutuzumab, Acalabrutinib in monoterapia o la combinazione Obinutuzumab e Clorambucile orale.
I trattamenti sono stati somministrati in cicli di 28 giorni.
Per ridurre le reazioni correlate all'infusione, Acalabrutinib è stato somministrato per un ciclo prima della somministrazione di Obinutuzumab.
Acalabrutinib orale è stato somministrato ( 100 mg ) due volte al giorno fino a quando si sono verificate progressione della malattia o effetti tossici inaccettabili.
Nel gruppo Acalabrutinib-Obinutuzumab, Obinutuzumab per via endovenosa è stato somministrato nei giorni 1 ( 100 mg ), 2 ( 900 mg ), 8 ( 1.000 mg ) e 15 ( 1.000 mg ) del ciclo 2 e nel giorno 1 ( 1.000 mg ) dei cicli 3-7.
Nel gruppo Obinutuzumab - Clorambucile, Obinutuzumab per via endovenosa è stato somministrato nei giorni 1 ( 100 mg ), 2 ( 900 mg ), 8 ( 1.000 mg ) e 15 ( 1.000 mg ) del ciclo 1 e nel giorno 1 ( 1.000 mg ) dei cicli 2-6.
Clorambucile orale è stato somministrato ( 0.5 mg/kg ) nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo, per sei cicli.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione tra i due gruppi di terapia di combinazione.
Nei pazienti che sono progrediti con Obinutuzumab - Clorambucile è stato consentito il passaggio ad Acalabrutinib. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento.
Tra il 2015 e il 2017 sono stati reclutati 675 pazienti per la valutazione. 140 pazienti non hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità e 535 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento.
179 pazienti sono stati assegnati a ricevere Acalabrutinib - Obinutuzumab, 179 pazienti sono stati assegnati a ricevere Acalabrutinib in monoterapia e 177 pazienti sono stati assegnati a ricevere Abinutuzumab - Clorambucile.
Al follow-up mediano di 28.3 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata più lunga con Acalabrutinib - Obinutuzumab e Acalabrutinib in monoterapia, rispetto a Obinutuzumab - Clorambucile ( mediana non-raggiunta con Acalabrutinib e Obinutuzumab versus 22.6 mesi con Obinutuzumab, hazard ratio, HR=0.1; P minore di 0.0001; e non-raggiunta con Acalabrutinib in monoterapia versus 22.6 mesi con Obinutuzumab, 0.20; P minore di 0.0001 ).
La sopravvivenza senza progressione stimata a 24 mesi è stata del 93% con Acalabrutinib - Obinutuzumab, 87% con Acalabrutinib in monoterapia e 47% con Obinutuzumab - Clorambucile ( 39–55% ).
L'evento avverso più comune di grado 3 o superiore tra i gruppi è stata la neutropenia ( 53 pazienti su 178, 30%, nel gruppo Acalabrutinib - Obinutuzumab, 17 su 179 pazienti, 10%, nel gruppo Acalabrutinib e 70 su 169 pazienti, 41%, nel gruppo Obinutuzumab - Clorambucile ).
Le reazioni all'infusione di qualsiasi grado sono state meno frequenti con Acalabrutinib - Obinutuzumab ( 24 su 178 pazienti, 14% ) rispetto a Obinutuzumab - Clorambucile ( 67 su 169 pazienti, 40% ).
Infezioni di grado 3 o superiore si sono verificate in 37 pazienti ( 21% ) trattati con Acalabrutinib - Obinutuzumab, 25 pazienti ( 14% ) trattati con Acalabrutinib in monoterapia e 14 pazienti ( 8% ) trattati con Obinutuzumab - Clorambucile.
Decessi si sono verificati in 8 pazienti ( 5% ) trattati con Acalabrutinib - Obinutuzumab, 12 pazienti ( 7% ) trattati con Acalabrutinib e 15 pazienti ( 9% ) trattati con Obinutuzumab-Clorambucile.
Acalabrutinib con o senza Obinutuzumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioimmunoterapia con Obinutuzumab - Clorambucile, fornendo una opzione di trattamento priva di chemioterapia con un profilo accettabile di effetti collaterali coerente con studi precedenti.
Questi dati supportano l'uso di Acalabrutinib in associazione con Obinutuzumab o da solo come nuova opzione di trattamento per i pazienti con leucemia linfatica cronica sintomatica naive-al-trattamento. ( Xagena2020 )
Sharman JP et al, Lancet 2020; 395: 1278-1291
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