Sia la terapia continua con Acalabrutinib ( Calquence ) che la terapia a durata fissa con Venetoclax [ Venclyxto ] - Obinutuzumab [ Gazyvaro ] sono efficaci per la leucemia linfatica cronica non-trattata in precedenza.
Si è ipotizzato che la tripla terapia con Acalabrutinib, Venetoclax e Obinutuzumab in prima linea, limitata nel tempo e guidata dalla malattia minima residua ( MRD ), induca remissioni profonde ( cioè, più pazienti con malattia MRD non-rilevabile ) e durevoli.
In uno studio di fase 2 in aperto, a braccio singolo, i pazienti con leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico sono stati reclutati da due ospedali accademici a Boston, MA, USA. I pazienti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni, con un ECOG performance status di 0-2 ed erano naive-al-trattamento.
I pazienti sono stati trattati in cicli di 28 giorni.
Acalabrutinib in monoterapia è stato somministrato per via orale a 100 mg due volte al giorno per il ciclo 1, quindi combinato per 6 cicli con Obinutuzumab per via endovenosa ( 100 mg al giorno 1 del ciclo, 900 mg al giorno 2, 1.000 mg al giorno 8 e 1.000 mg al giorno 15 e il giorno 1 dei cicli 3-7 ); dall'inizio del ciclo 4, Venetoclax orale è stato somministrato giornalmente utilizzando un aumento accelerato da 20 mg il giorno 1 a 400 mg entro il giorno 22 e successivamente si è continuato con questo dosaggio.
I pazienti hanno continuato con Acalabrutinib 100 mg due volte al giorno e Venetoclax 400 mg una volta al giorno fino al giorno 1 del ciclo 16 o al giorno 1 del ciclo 25.
Se il paziente presentava una malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo, gli veniva data la possibilità di interrompere la terapia all'inizio del ciclo 16 ( se anche in remissione completa ) o all'inizio del ciclo 25 ( se almeno in remissione parziale ).
L'endpoint primario era la remissione completa con malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo ( definita come meno di una 1 cellula di leucemia linfatica cronica per 10.000 leucociti misurata mediante citometria a flusso a quattro colori ), al ciclo 16, giorno 1.
Gli endpoint di sicurezza e attività sono stati valutati in tutti i pazienti trattati con almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio.
Tra il 2018 e il 2019, sono stati arruolati 37 pazienti con leucemia linfatica cronica e tutti hanno ricevuto almeno una dose di qualsiasi farmaco in studio. L'età media dei pazienti era di 63 anni e 10 ( 27% ) erano femmine e 27 ( 73% ) erano maschi.
Il follow-up mediano è stato di 27.6 mesi.
Al ciclo 16, giorno 1, 14 dei 37 partecipanti ( 38% ) hanno presentato una remissione completa con malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo.
L'evento avverso ematologico di grado 3 o 4 più comune è stata la neutropenia ( 16 su 37 pazienti, 43% ).
Gli eventi avversi non-ematologici di grado 3-4 più comuni sono stati: iperglicemia ( 3, 8% ) e ipofosfatemia ( 3, 8% ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 9 pazienti ( 24% ); la più comune è stata la neutropenia in 3 pazienti ( 8% ).
Acalabrutinib, Venetoclax e Obinutuzumab rappresentano una terapia di prima linea altamente attiva e ben tollerata per la leucemia linfatica cronica. Sebbene l'endpoint primario di questo studio non sia stato raggiunto, l'elevata percentuale di pazienti con malattia minima residua non-rilevabile nel midollo osseo supporta ulteriori indagini su questo regime, che viene testato in confronto ad Acalabrutinib - Venetoclax e chemioimmunoterapia in uno studio di fase 3 in corso. ( Xagena2021 )
Davids MS et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1391-1402
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