Il targeting della via BCL-XL ha dimostrato la capacità di superare la resistenza dell'inibitore della Janus chinasi in modelli preclinici.
Uno studio di fase II ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di Navitoclax, inibitore di BCL-XL /BCL-2, alla terapia con Ruxolitinib ( Jakavi ) nei pazienti con mielofibrosi con progressione o risposta subottimale alla monoterapia con Ruxolitinib.
In tutto 34 pazienti adulti con mielofibrosi a rischio intermedio / alto che avevano una progressione o una risposta non-ottimale alla dose stabile di Ruxolitinib ( 10 mg due volte al giorno) sono stati trattati con Navitoclax alla dose iniziale di 50 mg una volta al giorno, seguita da un incremento fino a un massimo di 300 mg una volta al giorno con aumenti settimanali ( nel caso in cui le piastrine fossero maggiori o uguali a 75 X 10(9)/l ).
L'endpoint primario era una riduzione del volume della milza maggiore o uguale al 35% ( SVR 35 ) dal basale alla settimana 24.
Gli endpoint secondari includevano una riduzione del 50% o maggiore del punteggio totale dei sintomi ( TSS 50 ) dal basale alla settimana 24, miglioramento dell'emoglobina, cambiamento nel grado di fibrosi del midollo osseo ( BMF ) e sicurezza.
Mutazioni ad alto rischio molecolare sono state identificate nel 58% dei pazienti. e il 52% presentava 3 o più mutazioni.
SVR 35 è stato raggiunto dal 26.5% dei pazienti alla settimana 24 e dal 41%, in qualsiasi momento dello studio, con una durata mediana stimata di SVR 35 di 13.8 mesi.
Il TSS 50 è stato raggiunto dal 30% ( 6 su 20 ) dei pazienti alla settimana 24, e la BMF è migliorata di 1-2 gradi nel 33% ( 11 su 33 ) dei pazienti valutabili.
La risposta all'anemia è stata raggiunta dal 64% dei pazienti ( 7 su 11 ), incluso un paziente con dipendenza trasfusionale al basale.
La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta con un follow-up mediano di 21.6 mesi.
L'evento avverso più comune è stata la trombocitopenia reversibile senza sanguinamento clinicamente significativo ( 88% ).
L'aggiunta di Navitoclax a Ruxolitinib nei pazienti con mielofibrosi persistente o progressiva ha portato a SVR 35 durevole, e a miglioramenti delal sintomatologia, risposta dell'emoglobina e riduzione del grado di fibrosi del midollo osseo.
Sono in corso ulteriori indagini per qualificare il potenziale di modificazione della malattia. ( Xagena2022 )
Harrison CN et al, Journal of Clinical Oncology 2022; 40: 1671-1680
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