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Asciminib nella leucemia mieloide cronica dopo fallimento dell'inibitore della chinasi ABL


Asciminib è un inibitore allosterico che lega un sito miristoilico della proteina BCR-ABL1, bloccando BCR-ABL1 in una conformazione inattiva attraverso un meccanismo distinto da quelli di tutti gli altri inibitori della chinasi ABL.
Asciminib è mirato alla proteina BCR-ABL1 sia nativa che mutata, incluso il gatekeeper T315I mutante.
La sicurezza e l'attività antileucemica di Asciminib nei pazienti con leucemia positiva a cromosoma Philadelfia non sono note.

In uno studio di fase 1, di incremento graduale della dose, sono stati arruolati 141 pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica e 9 con leucemia mieloide cronica in fase accelerata ( CML ) che avevano sviluppato resistenza o effetti collaterali inaccettabili da almeno due precedenti inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ) ATP-competitivi .

L'obiettivo primario era determinare la dose massima tollerata o la dose raccomandata ( o entrambe ) di Asciminib.
Asciminib è stato somministrato una o due volte al giorno a dosi da 10 a 200 mg.
Il follow-up mediano è stato di 14 mesi.

I pazienti erano stati pesantemente pretrattati; il 70% ( 105 su 150 pazienti ) aveva ricevuto almeno tre inibitori TKI.

Non è stata raggiunta la dose massima tollerata di Asciminib.

Tra i pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, 34 ( 92% ) con una ricaduta ematologica hanno avuto una risposta ematologica completa; 31 ( 54% ) senza una risposta citogenetica completa al basale hanno presentato una risposta citogenetica completa.

Una risposta molecolare maggiore è stata raggiunta o mantenuta entro 12 mesi nel 48% dei pazienti che potevano essere valutati, tra cui 8 su 14 ( 57% ) ritenuti con resistenza o effetti collaterali inaccettabili da Ponatinib.

Una risposta molecolare maggiore è stata raggiunta o mantenuta entro 12 mesi in 5 pazienti ( 28% ) con una mutazione T315I al basale.

Le risposte cliniche sono risultate durature; una risposta molecolare maggiore è stata mantenuta in 40 pazienti su 44.

Gli effetti tossici limitanti la dose includevano aumenti asintomatici a livello di lipasi e pancreatite clinica.
Gli eventi avversi comuni includevano affaticamento, mal di testa, artralgia, ipertensione e trombocitopenia.

Asciminib è risultato attivo nei pazienti fortemente pretrattati con leucemia mieloide cronica che presentavno resistenza o effetti collaterali inaccettabili da inibitori della tirosin-chinasi, compresi i pazienti in cui Ponatinib aveva fallito, e quelli con una mutazione T315I. ( Xagena2019 )

Hughes TP et al, N Engl J Med 2019; 381: 2315-2326

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