Avadomide ( CC-122 ) è un nuovo agente orale di modulazione della proteina cereblon ( CRBN ) con attività promettente nel linfoma non-Hodgkin.
Sono state esaminate la sicurezza e l'attività preliminare di Avadomide più Obinutuzumab ( Gazyvaro ) nei pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivante o refrattario.
CC-122-NHL-001 era uno studio di fase 1b di aumento ed espansione della dose conodtto in 8 siti in Francia, Italia e Paesi Bassi.
I pazienti idonei di età a partire da 18 anni avevano linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario CD20 positivo confermato istologicamente, avevano un ECOG performance status di 0 o 1 e avevano ricevuto un trattamento precedente.
Nella fase di espansione della dose, sono stati inclusi solo i pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario precedentemente trattato ( grado 1, 2 o 3a ).
Avadomide è stato somministrato in dosi crescenti e due formulazioni: ingrediente farmaceutico attivo in dosi da 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg e 4.0 mg e come capsule formulate da 3.0 mg e 4.0 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-5 seguite da 2 giorni off ( programma 5-7 giorni ) ogni settimana di ciascun ciclo di 28 giorni.
Obinutuzumab 1.000 mg è stato somministrato per via endovenosa nei giorni 2, 8 e 15 del ciclo 1 e nel giorno 1 dei cicli 2-8.
Gli obiettivi primari erano determinare la sicurezza e la tollerabilità, la dose non-tollerata, la dose massima tollerata e la dose di fase 2 raccomandata ( RP2D ).
Tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza. I pazienti valutabili per l'efficacia hanno completato almeno un ciclo di trattamento e hanno ricevuto una valutazione basale e almeno una successiva.
Tra il 2015 e il 2018, sono stati arruolati e trattati 73 pazienti; 19 avevano un linfoma diffuso a grandi cellule B, 53 un linfoma follicolare e 1 linfoma della zona marginale.
Il follow-up mediano è stato di 253 giorni.
Il numero mediano di precedenti regimi antitumorali era 3.
La dose massima tollerata e la dose non-tollerata non sono state raggiunte nella fase di incremento della dose.
Sulla base dei dati di sicurezza e farmacocinetici-farmacodinamici, Avadomide RP2D è stato stabilito come 3.0 mg in capsule formulate con un programma di 5-7 giorni in combinazione con 1.000 mg di Obinutuzumab.
I pazienti arruolati nella coorte di espansione hanno ricevuto la dose RP2D stabilita di Avadomide.
Con tutte le dosi, 3 pazienti hanno presentato tossicità dose-limitanti; un paziente trattato con la dose RP2D ha presentato una tossicità dose-limitante ( sepsi di grado 3 ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 e superiore sono stati neutropenia ( 41 su 73, 56% ) e trombocitopenia ( 17 su 73, 23% ). 34 pazienti ( 47% ) hanno presentato eventi avversi gravi, che sono stati considerati correlati ad Avadomide in 23 su 73 pazienti ( 32% ) e correlati a Obinutuzumab in 20 su 73 pazienti ( 27% ).
Si sono verificati due decessi correlati al trattamento, uno a causa della riacutizzazione del tumore e uno per leucemia mieloide acuta dopo l'interruzione dello studio.
Avadomide più Obinutuzumab ha una tossicità gestibile ed è un'opzione di trattamento tollerabile per la maggior parte dei pazienti. Sebbene la soglia di attività prespecificata non sia stata raggiunta nello studio, si ritiene che l'attività antitumorale preliminare dei modulatori della proteina cereblon più gli anticorpi anti-CD20 di nuova generazione nel linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario fortemente pretrattato meriti ulteriori indagini come opzione libera da chemioterapia in questo contesto. ( Xagena2020 )
Michot JM et al, Lancet Haematology 2020; 7: 649-659
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