Panobinostat ( Farydak ), un pan-inibitore dell'istone deacetilasi, è stato approvato in combinazione con Bortezomib ( Velcade ) e Desametasone per i pazienti con mieloma multiplo recidivato che hanno ricevuto due o più linee di terapia precedenti.
Si è cercato di migliorare la sicurezza di questa combinazione ed è stata studiata l'efficacia incorporando basse dosi di Talidomide, utilizzando Bortezomib settimanale sottocutaneo, e di determinare la dose massima tollerata di Panobinostat in questo regime.
È stato effettuato uno studio di fase 1-2, multicentrico, in aperto ( MUK six ) in 4 ospedali del Regno Unito, con pazienti con mieloma multiplo recidivato, o recidivato e refrattario, di almeno 18 anni, con uno stato di performance ECOG di 2 o inferiore, e che in precedenza avevano ricevuto 1-4 linee di terapia.
I criteri di esclusione hanno incluso qualsiasi trattamento anti-mieloma entro 28 giorni dai farmaci in studio ( ad eccezione di Desametasone 160 mg più di 48 ore prima del trattamento ).
È stata determinata la dose massima tollerata di Panobinostat, e i pazienti sono stati assegnati a ricevere Bortezomib per via sottocutanea 1.3 mg/m2 e Talidomide orale 100 mg, Desametasone 20 mg, e Panobinostat 10, 15, o 20 mg ( aumentato fino a 20 mg in base alla pianificazione della escalation ).
Il trattamento è stato somministrato durante un ciclo di 21 giorni ( Bortezomib nei giorni 1 e 8; Talidomide ogni giorno; Desametasone nei giorni 1, 2, 8 e 9; e Panobinostat nei giorni 1, 3, 5, 8, 10 e 12 ) per 16 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
I pazienti sono stati autorizzati a uscire dallo studio per il trapianto autologo di cellule staminali.
L'obiettivo primario è stato quello di determinare la dose massima tollerata e la dose raccomandata di Panobinostat, e di stimare la proporzione di pazienti con una risposta globale pari a una risposta parziale o superiore entro 16 cicli di trattamento alla dose di Panobinostat raccomandata nella popolazione intention-to-treat modificata.
È stata valutata la sicurezza in tutti i pazienti che hanno ricevuto un farmaco dello studio ( ad esempio, Bortezomib, Talidomide, Desametasone, o Panobinostat ).
Tra il 2013 e il 2014 sono stati arruolati 57 pazienti idonei che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio o di qualsiasi farmaco.
È stata riportata una tossicità dose-limitante ( iponatriemia di grado 3 alla dose di 20 mg ), quindi la dose massima tollerata non è stata raggiunta, e 20 mg è stata ritenuta la dose raccomandata.
46 pazienti sono stati trattati con 20 mg di Panobinostat ( popolazione intention-to-treat ).
42 pazienti su 46 ( 91% ) hanno raggiunto l'endpoint primario di una risposta globale pari a una risposta parziale o superiore.
La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1-2 con pochi casi di diarrea o affaticamento di grado 3-4.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore nella popolazione di sicurezza ( n=57 ) sono stati: ridotta conta dei neutrofili ( 15, 26% ), ipofosfatemia ( 11, 19% ) e diminuzione della conta piastrinica ( 8, 14% ).
46 eventi avversi gravi sono stati riportati in 27 pazienti; su 14 sospettati di essere correlati al farmaco in studio, 7 ( 50% ) erano disturbi gastrointestinali.
Panobinostat 20 mg in associazione con Bortezomib, Talidomide e Desametasone è un regime efficace e ben tollerato per i pazienti con mieloma multiplo recidivato. ( Xagena2016 )
Popat R et al, Lancet Haematology 2016; 3: e572-e580
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