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Chemioimmunoterapia con Metotrexato, Citarabina, Tiotepa e Rituximab per il linfoma primario del sistema nervoso centrale


Il trattamento standard per i pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale ( CNS ) resta da definire. Le terapie attive sono spesso associate a un aumentato rischio di tossicità ematologica o neurologica.
E’ stata esaminata la tollerabilità e l'efficacia dell’aggiunta di Rituximab ( MabThera ) con o senza Tiotepa alla terapia di combinazione Metotrexato - Citarabina ( regime MATRix ), seguita da una seconda randomizzazione di confronto tra consolidamento con la radioterapia di tutto il cervello o trapianto di cellule staminali autologhe in pazienti con linfoma primario del CNS.

Sono stati riportati i risultati della prima randomizzazione.

Per lo studio internazionale randomizzato di fase 2 International Extranodal Lymphoma Study Group-32 ( IELSG32 ), pazienti HIV-negativi ( età 18-70 anni ) con nuova diagnosi di linfoma primario del sistema nervoso centrale e malattia misurabile sono stati arruolati da 53 Centri oncologici in 5 Paesi europei ( Danimarca, Germania, Italia, Svizzera e Regno Unito ) e assegnati in modo casuale a ricevere 4 cicli di Metotrexato 3.5 g/m2 il giorno 1 più Citarabina 2 g/m2 due volte al giorno nei giorni 2 e 3 ( gruppo A ); oppure la stessa combinazione più due dosi di Rituximab 375 mg/m2 nei giorni 5 e 0 ( gruppo B ); o la stessa combinazione Metotrexato-Citarabina - Rituximab più Tiotepa 30 mg/m2 il giorno 4 ( gruppo C ), con i tre gruppi che hanno ripetuto il trattamento ogni 3 settimane.

I pazienti con malattia responsiva o stabile dopo la prima fase sono stati poi assegnati in modo casuale a radioterapia di tutto il cervello o trapianto di cellule staminali autologhe.
La randomizzazione è stata stratificata per punteggio di rischio IELSG ( basso vs intermedio vs alto ).

L'endpoint primario della prima randomizzazione era il tasso di remissione completa, analizzato per intention-to-treat modificato.

Tra il 2010 e il 2014, sono stati reclutati 227 pazienti eleggibili. 219 di questi erano valutabili.

Al follow-up mediano di 30 mesi, i pazienti trattati con Rituximab e Tiotepa hanno avuto un tasso di remissione completa del 49%, rispetto al 23% di quelli trattati con solo Metotrexato - Citarabina ( hazard ratio, HR=0.46 ) e al 30% di quelli trattati con Metotrexato - Citarabina più Rituximab.

La tossicità ematologica di grado 4 è stata più frequente nei pazienti trattati con Metotrexato - Citarabina e Rituximab e Tiotepa, ma le complicanze infettive sono state simili nei tre gruppi.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 in tutti e tre i gruppi sono stati: neutropenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia febbrile o infezioni.

13 pazienti ( 6% ) sono morti a causa della tossicità del trattamento.

Con le limitazioni di uno studio randomizzato di fase 2, lo studio IELSG32 ha fornito un alto livello di evidenza a sostegno dell'uso della combinazione MATRix come nuova chemioimmunoterapia standard per i pazienti di età fino a 70 anni con nuova diagnosi di linfoma primario del sistema nervoso centrale e come gruppo di controllo per futuri studi clinici randomizzati. ( Xagena2016 )

Ferreri AJM et al, Lancet Haematology 2016; 3: e217-e227

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