La variante di trasformazione Richter del linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) ( DLBCL-RT ) è tipicamente chemioresistente con prognosi sfavorevole.
Con l'obiettivo di esplorare una combinazione di trattamento senza chemioterapia che inneschi risposte immunitarie antitumorali, è stato condotto uno studio di fase 2 di Atezolizumab ( un inibitore PD-L1 ) in combinazione con Venetoclax e Obinutuzumab in pazienti con trasformazione Richter del linfoma diffuso a grandi cellule B.
È stato condotto uno studio prospettico, in aperto, multicentrico, a braccio singolo, di fase 2 in 15 ospedali in Italia e Svizzera.
I pazienti idonei avevano una diagnosi confermata di leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule secondo i criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ( IWCLL ) 2008 con trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B comprovato da biopsia; non avevano ricevuto in precedenza un trattamento per trasformazione Richter del linfoma diffuso a grandi cellule B, sebbene potessero ricevere terapie per la leucemia linfatica cronica; avevano 18 anni o più; e avevano un ECOG di 0-2.
Non era consentito alcun trattamento precedente con nessuno dei farmaci nella combinazione tripletta.
I pazienti hanno ricevuto 35 cicli di 21 giorni di Obinutuzumab per via endovenosa ( 100 mg il giorno 1, 900 mg il giorno 2, 1.000 mg il giorno 8 e il giorno 15 del ciclo 1; 1.000 mg il giorno 1 dei cicli 2-8 ) e Atezolizumab per via endovenosa ( 1.200 mg il giorno 2 del ciclo 1 e 1.200 mg il giorno 1 dei cicli 2-18 ) e Venetoclax orale continuo ( aumento graduale da 20 mg/giorno il giorno 15 del ciclo 1 secondo lo schema della leucemia linfatica cronica, quindi 400 mg/giorno dal giorno 1 del ciclo 3 al giorno 21 del ciclo 35 ).
L'endpoint primario era il tasso di risposta globale al giorno 21 del ciclo 6 nella popolazione intention-to-treat. È stato considerato un tasso di risposta complessivo del 67% o più come clinicamente attivo, rifiutando l'ipotesi nulla di una risposta del 40% o meno.
Nel periodo 2019-2022 sono stati arruolati 28 pazienti ( 12 pazienti maschi, 43%, e 16 pazienti femmine, 57% ).
Il follow-up mediano è stato di 16.8 mesi. Al ciclo 6, 19 pazienti su 28 hanno mostrato una risposta, con un tasso di risposta complessivo del 67.9%.
Eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore sono stati segnalati in 17 pazienti su 28 ( 61% ), con la neutropenia come evento più frequente ( 11 su 28 pazienti, 39% ).
Sono stati segnalati gravi eventi avversi emergenti dal trattamento in 8 pazienti ( 29% ), che erano più comunemente infezioni ( 5 su 28 pazienti, 18% ).
Ci sono stati 2 decessi ( 7% ) attribuibili a eventi avversi durante lo studio: uno per sepsi e uno per polmonite fungina, che non sono stati considerati direttamente correlati al trattamento.
In tutto 6 pazienti ( 21.4% ) hanno avuto eventi avversi correlati al sistema immunitario, nessuno dei quali ha portato all'interruzione. Non è stata osservata alcuna sindrome da lisi tumorale.
La combinazione della tripletta Atezolizumab, Venetoclax e Obinutuzumab si è dimostrata attiva e sicura, il che suggerisce che questo regime senza chemioterapia potrebbe diventare un nuovo approccio terapeutico di prima linea nei pazienti con trasformazione di Richter del linfoma diffuso a grandi cellule B. ( Xagena2024 )
Tedeschi A et al, Lancet Oncology 2024; 25: 1298-1309
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