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Dasatinib più chemioterapia intensiva in bambini, adolescenti e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta cromosoma Philadelphia-positiva


L'aggiunta di Imatinib alla chemioterapia intensiva ha migliorato la sopravvivenza dei bambini e dei giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia.
Rispetto a Imatinib, Dasatinib ( Sprycel ) ha maggiore potenza, penetrazione nel sistema nervoso centrale e attività contro i cloni resistenti a Imatinib.

Il Children’s Oncology Group ( COG ) Trial AALL0622 ha verificato la sicurezza e la fattibilità dell'aggiunta di Dasatinib alla chemioterapia intensiva a partire dal giorno 15 di induzione in pazienti con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia di età compresa tra 1 e 30 anni.

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche ( HSCT ) allogeniche è stato raccomandato per i pazienti ad alto rischio in base alla risposta lenta e per quelli con un donatore abbinato imparentato indipendentemente dalla risposta dopo almeno 11 settimane di terapia.
I pazienti a rischio standard in base alla risposta rapida hanno ricevuto chemioterapia più Dasatinib per ulteriori 120 settimane.
I pazienti con leucemia ed interessamneto del sistema nervoso centrale, conclamata, hanno ricevuto irradiazione cranica.

Sono stati arruolati 60 pazienti eleggibili.

I tassi di sopravvivenza globale ( OS ) e sopravvivenza libera da eventi a 5 anni sono stati 86% e 60%, 87% e 61% per i pazienti a rischio standard ( n=48; 19% sottoposti a trapianto HSCT ), e 89% e 67% per i pazienti ad alto rischio ( n=9; 89% sottoposti a trapianto HSCT ), rispettivamente.

L'incidenza cumulativa a 5 anni della recidiva con interessamento del sistema nervoso centrale è stata del 15%.

Gli esiti sono stati simili a quelli di COG AALL0031, che ha utilizzato la stessa chemioterapia con Imatinib continuo: sopravvivenza globale a 5 anni 81% vs 86% ( P=0.63 ) e sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 68% vs 60% ( P=0.31 ) per AALL0031 versus AALL0622, rispettivamente.

Delezioni IKZF1, presenti nel 56% dei pazienti testati, sono state associate in modo significativo a più ridotta sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da eventi in generale e nei pazienti a rischio standard.

In conclusione, Dasatinib è risultato ben tollerato con la chemioterapia e ha fornito esiti simili a quelli con Imatinib in COG AALL0031, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto irradiazione cranica.
I risultati supportano la limitazione del trapianto cellule staminali ematopoietiche ai responder lenti e suggeriscono un potenziale ruolo per il trapianto nei soggetti responder veloci con delezioni IKZF1. ( Xagena2018 )

Slayton WB et al, J Clin Oncol 2018; 36: 2306-2314

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