Venetoclax ( Venclyxto ) combinato con agenti ipometilanti è un nuovo standard di cura per i pazienti di nuova diagnosi con leucemia mieloide acuta ( AML ) che hanno 75 anni o più, o non sono idonei alla chemioterapia intensiva.
Studi farmacodinamici hanno suggerito la superiorità del più lungo regime con Decitabina ( Dacogen ) di 10 giorni che ha mostrato risultati promettenti nei pazienti con leucemia mieloide acuta ad alto rischio negli studi di fase 2.
Si è ipotizzato che Venetoclax con Decitabina per 10 giorni possa migliorare l'attività nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi e in quelli con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria, in particolare nei sottogruppi ad alto rischio.
È stato condotto uno studio di fase 2 presso l'University of Texas MD Anderson Cancer Center ( Houston, TX, USA ).
Lo studio ha arruolato pazienti anziani di età superiore a 60 anni con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, non-eleggibili per la chemioterapia intensiva; leucemia mieloide acuta secondaria progredita dopo sindrome mielodisplastica o leucemia mielomonocitica cronica; e leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.
I pazienti dovevano avere un ECOG performance status pari o inferiore a 3, una conta dei globuli bianchi inferiore a 10 x 109 per litro e un'adeguata funzione dell'organo terminale.
Sono stati esclusi i pazienti con citogenetica a rischio favorevole ( t15;17 o AML core binding factor ) o che avevano ricevuto una precedente terapia con inibitori di BCL2.
I pazienti hanno ricevuto Decitabina 20 mg/m2 per via endovenosa per 10 giorni con Venetoclax orale 400 mg al giorno per l'induzione, seguita da Decitabina per 5 giorni con Venetoclax giornaliero per il consolidamento.
L'endpoint primario era il tasso di risposta globale. Gli endpoint secondari erano sicurezza, sopravvivenza globale e durata della risposta, in linea con le raccomandazioni delle linee guida europee LeukemiaNet 2017.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento erano eleggibili per le valutazioni di sicurezza e risposta.
Tra il 2018 e il 2019 sono stati arruolati 168 pazienti; 70 ( 42% ) avevano leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, 15 ( 9% ) avevano leucemia mieloide acuta secondaria non trattata, 28 ( 17% ) avevano leucemia mieloide acuta secondaria trattata e 55 ( 33% ) avevano leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.
L'età mediana era di 71 anni e il 30% dei pazienti aveva un ECOG performance status di 2 o superiore.
Il follow-up mediano per tutti i pazienti è stato di 16 mesi.
Il tasso di risposta globale è stato del 74% ( 125 su 168 pazienti ) e nei sottogruppi di malattia è stato: 89% nella leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi ( 62 su 70 pazienti ), 80% nella leucemia mieloide acuta secondaria non-trattata ( 12 su 15 pazienti ), 61% nella leucemia mieloide acuta secondaria trattata ( 17 su 28 pazienti ) e 62% nella leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria ( 34 su 55 pazienti ).
I più comuni eventi avversi emergenti dal trattamento hanno incluso infezioni con neutropenia di grado 3 o 4 ( n=79, 47% ) e neutropenia febbrile ( n=49, 29% ).
139 dei 168 pazienti ( 83% ) hanno avuto eventi avversi gravi, più frequentemente febbre neutropenica ( n=63, 38% ), seguita da polmonite ( n=17, 10% ) e sepsi ( n=16, 10% ).
La mortalità a 30 giorni per tutti i pazienti è stata del 3.6% ( n=6 ).
La sopravvivenza globale mediana è stata di 18.1 mesi nella leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, 7.8 mesi nella leucemia mieloide acuta secondaria non-trattata, 6.0 mesi nella leucemia mieloide acuta secondaria trattata e 7.8 mesi nella leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nella leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, è stata di 5.1 mesi nella leucemia mieloide acuta secondaria non-trattata, non-raggiunta nella leucemia mieloide acuta secondaria trattata in precedenza e 16.8 mesi nella leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.
Venetoclax con Decitabina per 10 giorni ha un profilo di sicurezza gestibile e ha mostrato un'elevata attività nella leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi e in sottogruppi molecolarmente definiti di leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.
Sono necessari futuri studi più ampi e randomizzati per chiarire l'attività nei sottogruppi ad alto rischio. ( Xagena2020 )
DiNardo CD et al, Lancet Haematology 2020; 7: 724-736
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