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Effetto di mutazioni di basso livello del dominio chinasico BCR-ABL1 identificate mediante sequenziamento NGS nei pazienti con leucemia mieloide cronica


Le mutazioni del dominio della chinasi in BCR-ABL1 sono associate alla resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi nei pazienti con leucemia mieloide cronica.
Il sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) consente il rilevamento di mutazioni di basso livello del dominio della chinasi, ma la sua rilevanza nella pratica clinica rimane dibattuta.
Sono stati esaminati gli effetti clinici delle mutazioni di basso livello del dominio della chinasi identificati utilizzando NGS nei pazienti con leucemia mieloide cronica.

In uno studio basato sulla popolazione, sono stati inclusi pazienti con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi trattati con inibitori tirosin-chinasici di prima linea e pazienti identificati al momento della resistenza al trattamento di prima linea con Imatinib in 6 Centri in Inghilterra.

Sono stati esaminati i pazienti per mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL1 utilizzando NGS, indipendentemente dalla risposta del paziente alla terapia con inibitore della tirosina chinasi.
Quando è stata rilevata una mutazione mediante NGS, sono stati analizzati retrospettivamente tutti i campioni precedenti per stabilire la data della prima occorrenza e la successiva cinetica del sottoclone o sottocloni mutanti.

Gli endpoint primari di questo studio erano la sopravvivenza libera da progressione e libera da eventi a 5 anni.

Tra il 2007 e il 2014, sono stati esaminati 121 pazienti con leucemia mieloide cronica per mutazione del dominio chinasico BCR-ABL1.

99 pazienti sono stati diagnosticati di recente, con RNA sequenziale disponibile memorizzato.
I restanti 22 pazienti sono stati diagnosticati tra il 1999 e il 2006 e sono stati sottoposti a screening al momento della resistenza al trattamento di prima linea con Imatinib.

Imatinib è stato il trattamento di prima linea per 111 pazienti, Nilotinib per 7 pazienti e Dasatinib per 3 pazienti.

È stata rilevata una mutazione del dominio della chinasi in 25 pazienti su 121 ( 21% ).
Le mutazioni di basso livello del dominio della chinasi sono state identificate per la prima volta in 17 pazienti su 25 con mutazione ( 68% ).

Per i pazienti con una risposta citogenetica completa, 13 pazienti su 93 ( 14% ) sottoposti a screening avevano una mutazione.
5 dei 7 pazienti ( 71% ) con una mutazione clinicamente rilevante hanno perso una risposta citogenetica completa rispetto a 15 pazienti su 86 ( 17% ) senza una mutazione clinicamente rilevante ( 80 pazienti senza mutazione e 6 pazienti con una mutazione sensibile all’inibitore tirosin-chinasico, P=0.0031 ).

I pazienti portatori di un clone mutante presentavano una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni peggiore ( 65.3% vs 86.9%; P=0.0161 ) e una sopravvivenza libera da eventi a 5 anni peggiore ( 22.2% vs 62.0%; P minore di 0.0001 ) rispetto ai pazienti senza mutazione.

È stata identificata una mutazione del dominio della chinasi in 4 pazienti su 41 ( 10% ) con campioni disponibili a 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con inibitore della tirosin-chinasi di prima linea; tutti e 4 successivamente hanno progredito verso la malattia in fase accelerata rispetto a solo 3 su 37 ( 8% ) senza mutazione ( P minore di 0.0001 ).

Il sequenziamento NGS ha rilevato in modo affidabile e coerente la comparsa precoce delle mutazioni del dominio della chinasi che altrimenti non sarebbero rilevate dal sequenziamento di Sanger.
Per la prima volta è stata riportata la presenza di mutazioni nel dominio della chinasi dopo soli 3 mesi di terapia, il che potrebbe avere implicazioni cliniche sostanziali.
NGS consentirà un intervento clinico precoce e questi dati contribuiranno alla definizione di nuove raccomandazioni sulla frequenza dell'analisi della mutazione del dominio della chinasi per migliorare l'assistenza clinica dei pazienti. ( Xagena2019 )

Kizilors A et al, Lancet Haematology 2019; 6: 276-284

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