Le sindromi mielodisplastiche ( MDS ) e la leucemia mieloide acuta ( AML ) con mutazione TP53 ( TP53m ) hanno esiti molto sfavorevoli indipendentemente dal trattamento ricevuto, incluso il 40% di risposte ( 20% di remissione completa [ CR ] ) con la sola Azacitidina ( Vidaza ), durata della risposta breve e sopravvivenza globale ( OS ) mediana di circa 6 mesi.
Eprenetapopt ( APR-246 ), un nuovo farmaco di prima classe, porta alla riconformazione della proteina p53 e riattiva le sue funzioni proapoptotiche e di arresto del ciclo cellulare.
Uno studio di fase II del Groupe Francophone des Myélodysplasies ( GFM ) ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Eprenetapopt in combinazione con Azacitidina nei pazienti non-trattati con sindromi mielodisplastiche e leucemia mieloide acuta con mutazione TP53 e punteggio IPSS-R ( International Prognostic Scoring System-R ) molto elevato.
Sono stati arruolati 52 pazienti con mutazione TP53 ( 34 MDS, 18 AML, inclusi 7 con più del 30% di blasti ).
Nella sindrome mielodisplastico è stato osservato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 62%, incluso il 47% di risposta completa, con una durata mediana della risposta a 10.4 mesi.
Nella leucemia mieloide acuta, il tasso di risposta globale è stato del 33% incluso il 17% di risposta completa ( 27% e 0% di CR in AML con meno e più del 30% di blasti midollari, rispettivamente ).
Il 73% dei responder ha raggiunto la negatività al sequenziamento di nuova generazione di TP53 ( frequenza della variante allelica inferiore al 5% ).
I principali eventi avversi correlati al trattamento sono stati: neutropenia febbrile ( 36% ) ed eventi avversi neurologici ( 40% ), questi ultimi correlati a una velocità di filtrazione glomerulare ( eGFR ) inferiore all'inizio del trattamento ( P minore di 0.01 ) e all'età più elevata ( P=0.05 ), risolti con l'interruzione temporanea del farmaco senza recidiva dopo un'adeguata riduzione della dose di Eprenetapopt.
Con un follow-up mediano di 9.7 mesi, la sopravvivenza mediana globale è stata di 12.1 mesi nella sindrome mielodisplastica e di 13.9 e 3.0 mesi nella leucemia mieloide acuta con meno e più del 30% di blasti midollari, rispettivamente.
In questa popolazione ad altissimo rischio di pazienti affetti da sindrome mielodisplastica e leucemia promielocitica TP53m, Eprenetapopt combinato con Azacitidina è risultato sicuro e ha mostrato un tasso di risposta globale e risposta completa potenzialmente più elevato e una sopravvivenza globale più lunga rispetto a quanto riportato con la sola Azacitidina. ( Xagena2021 )
Cluzeau T et al, J Clin Oncol 2021; 39: 1575-1583
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