I farmaci ipometilanti Azacitidina e Decitabina hanno mostrato efficacia nelle sindromi mielodisplastiche e nella leucemia mieloide acuta, ma le risposte complete del tumore sono rare e di breve durata, probabilmente a causa delle brevi emivite e dell'esposizione subottimale al midollo osseo dei farmaci.
Guadecitabina, un farmaco ipometilante di nuova generazione, ha un'emivita e un'esposizione più lunga rispetto al suo metabolita attivo Decitabina.
Uno studio di fase 1 ha stabilito 60 mg/m2 di Guadecitabina per 5 giorni come una schedula di trattamento efficace. In uno studio di fase 2, sono state valutate la sicurezza e l'attività di due dosi e i programmi di Guadecitabina in pazienti anziani a partire da 65 anni con leucemia mieloide acuta naive al trattamento che non erano candidati per la chemioterapia intensiva.
È stato condotto uno studio di fase 1/2 multicentrico, randomizzato, in aperto, su Guadecitabina in coorti di pazienti con leucemia mieloide acuta naive al trattamento, con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria e sindromi mielodisplastiche.
Sono stati riportati i risultati di fase 2 dalla coorte di pazienti naive al trattamento con leucemia mieloide acuta.
Sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 65 anni da 14 Centri medici statunitensi ( ospedali e cliniche specializzate per il cancro ) che non erano candidati a chemioterapia intensiva, e sono stati assegnati casualmente a Guadecitabina 60 o 90 mg/m2 nei giorni 1-5 ( programma di 5 giorni ) di un ciclo di trattamento di 28 giorni.
Sono stati anche assegnati pazienti aggiuntivi a Guadecitabina 60 mg/m2 in una schedula di 10 giorni in un ciclo di trattamento di 28 giorni.
L'endpoint primario era la risposta composita completa ( risposta completa, risposta completa con recupero piastrinico incompleto o risposta completa con recupero neutrofilo incompleto indipendentemente dalle piastrine ).
La risposta è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Guadecitabina.
Tra il 2012 e il 2014, sono stati arruolati 107 pazienti: 54 nel programma di 5 giorni ( 26 randomizzati a 60 mg/m2 e 28 a 90 mg/m2 ) e 53 sono stati assegnati al programma di 10 giorni.
L'età media era di 77 anni, e il follow-up mediano è stato di 953 giorni.
Tutti i pazienti trattati erano valutabili per una risposta.
Il numero di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa composita non differiva tra i gruppi di dosaggio o i programmi ( 13, 54%, con 60 mg/m2 nel programma di 5 giorni; 16, 59%, con 90 mg/m2 nel programma di 5 giorni e 26, 50%, con 60 mg/m2 nel programma di 10 giorni ).
Gli eventi avversi di grado 3 o peggiore più frequenti, indipendentemente dal rapporto con il trattamento, sono stati neutropenia febbrile ( 31 su 51 pazienti, 61%, nel programma di 5 giorni vs 36 su 52 pazienti, 69%, nel programma di 10 giorni ) , trombocitopenia ( 25, 49%, vs 22, 42% ), neutropenia ( 20, 39%, vs 18, 35% ), polmonite ( 15, 29%, vs 19, 37% ), anemia ( 15, 29%, vs 12, 23% ) e sepsi ( 8, 16%, vs 14, 27% ).
Gli eventi avversi seri più comuni, indipendentemente dal rapporto con il trattamento, per i programmi di 5 giorni e di 10 giorni, rispettivamente, sono stati neutropenia febbrile ( 27, 53%, vs 25, 48% ), polmonite ( 14, 27%, vs 16, 31% ) e sepsi ( 8, 16%, vs 14, 27% ).
23 pazienti ( 22% ) sono deceduti a causa di eventi avversi ( principalmente da sepsi, 8, 8%, e polmonite, 5, 5%; 4 decessi sono stati causati da eventi avversi considerati correlati al trattamento ( polmonite, 2, 2%, fallimento multiorgano, 1, 1%, e sepsi, 1, 1%, tutti nella coorte di 10 giorni ).
Più della metà dei pazienti più anziani naive al trattamento con leucemia mieloide acuta ha raggiunto una risposta composita completa con Guadecitabina a tutte le dosi e in tutti i programmi studiati, con tossicità tollerabile.
Il regime di Guadecitabina raccomandato per questa popolazione è di 60 mg/m2 in una schedula di 5 giorni.
Uno studio di fase 3 in questa popolazione di pazienti è in corso per valutare Guadecitabina 60 mg/m2 in uno schema di 5 giorni rispetto allo standard di cura. ( Xagena2017 )
Kantarjian HM et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1317-1326
Onco2017 Emo2017 Farma2017
