Iadademstat è un potente inibitore orale selettivo sia delle attività enzimatiche che di scaffolding del repressore trascrizionale lisina-specifico demetilasi 1 ( LSD1; noto anche come KDM1A ) che ha mostrato promettenti attività e sicurezza iniziali in uno studio di fase 1 e una forte sinergia preclinica con Azacitidina in linee cellulari di leucemia mieloide acuta.
È stata studiata la combinazione di Iadademstat e Azacitidina per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi.
Lo studio ALICE di fase 2a, in aperto, per la determinazione della dose è stato condotto in 6 ospedali in Spagna e ha arruolato pazienti di età pari o superiore a 18 anni con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi non-idonei alla chemioterapia intensiva e con un performance status ECOG di 0-2.
Nella parte di aumento della dose dello studio, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di Iadademstat pari a 90 microg/m2 al giorno ( con riduzione a 60 microg/m2 al giorno e aumento fino a 140 microg/m2 al giorno ) per via orale, per 5 giorni di assunzione, 2 giorni di sospensione alla settimana, con Azacitidina 75 mg/m2 per via sottocutanea, per 7 dei 28 giorni.
Gli obiettivi primari erano la sicurezza ( analizzata nel set di analisi di sicurezza; tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio ) e la definizione della dose di fase 2 raccomandata; gli obiettivi secondari includevano i tassi di risposta nel set di analisi di efficacia ( tutti i pazienti che avevano almeno una valutazione di efficacia ).
Nel periodo 2018-2021 sono stati arruolati 36 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi; l'età media era di 76 anni, tutti i pazienti erano bianchi, 18 ( 50% ) erano maschi e 18 ( 50% ) erano femmine e tutti avevano leucemia mieloide acuta a rischio intermedio o a rischio avverso.
Il follow-up mediano è stato di 22 mesi.
Gli eventi avversi più frequenti ( superiori o uguali al 10% ) considerati correlati al trattamento sono stati: diminuzioni delle conte piastriniche ( 25, 69% ) e dei neutrofili ( 22, 61% ) ( tutti di grado 3-4 ) e anemia ( 15, 42%; di cui 10, 28%, erano di grado 3-4 ).
In tutto 3 pazienti hanno presentato eventi avversi gravi correlati al trattamento ( un'emorragia intracranica fatale di grado 5, una sindrome da differenziazione di grado 3 e una neutropenia febbrile di grado 3 ).
Sulla base dei dati di sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica e dell'efficacia, la dose di fase 2 raccomandata di Iadademstat è stata di 90 microg/m2 al giorno con Azacitidina. 22 su 27 pazienti ( 82% ) nel set di analisi di efficacia hanno avuto una risposta oggettiva.
In tutto 14 su 27 pazienti ( 52% ) hanno avuto una remissione completa o una remissione completa con recupero ematologico incompleto; di questi, 10 su 11 valutabili per malattia residua misurabile hanno raggiunto la negatività. Nel set di analisi di sicurezza, 22 su 36 pazienti ( 61% ) hanno presentato una risposta oggettiva.
La combinazione di Iadademstat e Azacitidina ha un profilo di sicurezza gestibile e ha mostrato risposte promettenti nei pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, compresi quelli con fattori prognostici ad alto rischio. ( Xagena2024 )
Salamero O et al, Lancet Haematology 2024; 11: 487-498
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