L'Iberdomide è un nuovo modulatore della ligasi cereblon E3 con effetti tumoricidi e immunostimolatori potenziati rispetto ai farmaci immunomodulatori.
Nei modelli preclinici di mieloma, l'Iberdomide ha mostrato sinergia con Desametasone, inibitori del proteasoma e anticorpi monoclonali CD38.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività clinica di Iberdomide più Desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario pesantemente pretrattato.
È stato condotto uno studio multicoorte, in aperto, di fase 1/2 presso 42 Centri di trattamento in Europa, Canada e Stati Uniti.
I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno due precedenti linee di terapia, tra cui Lenalidomide o Pomalidomide e un inibitore del proteasoma, sono stati arruolati nella coorte di aumento della dose.
I pazienti hanno ricevuto dosi crescenti di Iberdomide orale ( 0.3-1.6 mg nei giorni 1-21 di ciascun ciclo di 28 giorni ) più Desametasone orale ( 40 mg; 20 mg se l'età era superiore a 75 anni, una volta a settimana ).
È stata pianificata una coorte di espansione della dose alla dose raccomandata di fase 2 per i pazienti che avevano ricevuto almeno tre precedenti linee di terapia e presentavano una malattia refrattaria di tripla classe ( refrattaria a farmaci immunomodulatori, inibitori del proteasoma, e anticorpi CD38 ). Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Gli esiti primari erano la dose raccomandata di fase 2 ( nella coorte di incremento della dose, fase 1 ) e il tasso di risposta globale ( definito come risposta completa o risposta parziale; nella coorte di espansione della dose, fase 2 ) nel set di analisi completo.
Tra il 2016 e il 2020, 460 pazienti sono stati valutati per l'idoneità in tutte le coorti e 197 sono stati arruolati e trattati con Iberdomide più Desametasone ( 90 pazienti nella coorte di incremento della dose e 107 nella coorte di espansione della dose ).
Nella coorte di incremento della dose, 47 pazienti ( 52% ) erano donne e 43 ( 48% ) erano uomini, 70 ( 78% ) erano bianchi e il numero mediano di precedenti linee di terapia era 5.
Nella coorte di espansione della dose, 47 ( 44% ) erano femmine e 60 ( 56% ) erano maschi, 84 ( 79% ) erano bianchi, e il numero mediano di precedenti linee di terapia era 6.
Al cut-off dei dati nel 2021, il follow-up mediano era di 5.8 mesi nella coorte con incremento della dose e di 7.7 mesi nella coorte di espansione della dose.
Due tossicità dose-limitanti ( entrambe infezioni, a 1.2 mg e 1.3 mg ) sono state osservate nella coorte di incremento della dose e 1.6 mg è stata selezionata come dose raccomandata per la fase 2.
Nella coorte di incremento della dose, il tasso di risposta globale è stato del 32% ( 29 su 90 pazienti ) per tutte le dosi e la dose massima tollerata non è stata raggiunta.
Nella coorte di espansione della dose, il tasso di risposta globale è stato del 26% ( 28 su 107 pazienti ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o maggiore sono stati: neutropenia ( 48 su 107 pazienti, 45% ), anemia ( 30, 28% ), infezione ( 29, 27% ) e trombocitopenia ( 23, 22% ). Eventi avversi gravi si sono verificati in 57 pazienti ( 53% ).
Iberdomide più Desametasone è risultato generalmente sicuro e ha mostrato un'attività clinica significativa nei pazienti fortemente pretrattati con mieloma multiplo, inclusa la malattia refrattaria ai farmaci immunomodulatori.
Questi dati suggeriscono che è giustificata un'ulteriore valutazione di Iberdomide più Desametasone o altre terapie antimieloma standard. ( Xagena2022 )
Lonial S et al, Lancet Haematology 2022; 9: 822-832
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