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Ibrutinib più Venetoclax per il trattamento del linfoma a cellule del mantello


Sia l'inibitore BTK Ibrutinib ( Imbruvica ) che l'inibitore BCL2 Venetoclax ( Venclyxto ) sono attivi come monoterapia nel trattamento del linfoma a cellule mantellari.
Sono stati osservati tassi di risposta completa del 21% per ciascun agente quando sono stati somministrati come terapia continua a lungo termine.
Dai modelli preclinici sono emersi effetti sinergici della combinazione.

È stato condotto uno studio di fase 2 a singolo gruppo di Ibrutinib e Venetoclax, per os, a somministrazione quotidiana, nei pazienti, rispetto ai controlli storici
I pazienti hanno iniziato la monoterapia con Ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno. Dopo 4 settimane, Venetoclax è stato aggiunto gradualmente, con dosi crescenti settimanali fino a 400 mg al giorno.

Entrambi i farmaci sono stati somministrati fino a progressione o a un livello inaccettabile di eventi avversi.

L'endpoint primario era il tasso di risposta completa alla settimana 16.

La minima malattia residua ( MRD ) è stata valutata mediante citometria a flusso nel midollo osseo e mediante reazione a catena della polimerasi con oligonucleotide allele-specifico ( ASO-PCR ) nel sangue.

Lo studio ha incluso 24 pazienti con linfoma a cellule del mantello refrattario o recidivato ​​( n=23 pazienti ) o con linfoma a cellule mantellari precedentemente non-trattato ( n=1 ).
I pazienti avevano un'età compresa tra i 47 e gli 81 anni e il numero di trattamenti precedenti variava da 0 a 6.

La metà dei pazienti presentava aberrazioni di TP53, e il 75% aveva un punteggio prognostico ad alto rischio.
Il tasso di risposta completo secondo la tomografia computerizzata alla settimana 16 è stato del 42%, superiore al risultato storico del 9% in questo momento con la monoterapia con Ibrutinib ( P minore di 0.001 ).

La percentuale di risposta completa valutata dalla tomografia a emissione di positroni è stata del 62% alla settimana 16, e del 71% in generale.

La clearance della malattia minima residua è stata confermata mediante citometria a flusso nel 67% dei pazienti e da ASO-PCR nel 38%.

In una analisi time-to-event, si è stimato che il 78% dei pazienti responder avrebbe avuto una risposta in corso a 15 mesi.

La sindrome da lisi tumorale si è verificata in 2 pazienti. Gli effetti indesiderati comuni sono stati generalmente di basso grado e hanno incluso diarrea ( nell'83% dei pazienti ), affaticamento ( nel 75% ) e nausea o vomito ( nel 71% ).

In conclusione, in questo studio che ha coinvolto controlli storici, il doppio targeting di BTK e BCL2 con Ibrutinib e Venetoclax è risultato associato a esiti migliori nei pazienti con linfoma a cellule mantellari in cui erano stati previsti esiti negativi con la terapia tradizionale. ( Xagena2018 )

Tam CS et al, N Engl J Med 2018; 378: 1211-1223

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