Dallo studio di fase II KarMMa è emerso che la terapia con Idecabtagene Vicleucel ( Ide-cel; Abecma ) ha mostrato un'efficacia incoraggiante nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario fortemente pretrattato.
I pazienti idonei avevano ricevuto almeno tre precedenti linee di terapia, tra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38; presentavano una funzione organica adeguata; una malattia misurabile; avevano una malattia che era progredita entro 60 giorni dall'ultima dose di terapia secondo i criteri IMWG ( International Myeloma Working Group ).
L'età media dei pazienti era di 51 anni ( range = 33-78 anni ). Circa la metà dei partecipanti ( 51% ) aveva un carico tumorale elevato, il 39% aveva una malattia extramidollare ( n = 50 ), il 16% aveva una malattia in stadio III allo screening come definito dal sistema di stadiazione ISS ( International Staging System ) rivisto ( n = 21 ), e il 35% aveva un'anomalia citogenetica ad alto rischio ( n = 45 ).
La maggior parte dei pazienti ( 94%; n = 120 ) era stata precedentemente sottoposta a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.
Durante il periodo di produzione, 112 pazienti ( 88% ) hanno ricevuto una terapia ponte per una mediana di 15 giorni ( range = 1-33 ) che è stata interrotta almeno 14 giorni prima della linfodeplezione.
Nel periodo 2017-2018, 140 pazienti sono stati arruolati nello studio KarMMa e sono stati sottoposti a linfodeplezione con Fludarabina ( 30 mg/m2 al giorno ) e Ciclofosfamide ( 300 mg/m2 al giorno ) per tre giorni.
Dopo due giorni di riposo, 128 pazienti hanno ricevuto cellule CAR-T a una delle seguenti dosi target: 150 × 10(6) ( n = 4 ); 300 × 10(6) ( n = 70 ); 450 × 10(6) ( n = 54 ).
Dodici partecipanti hanno interrotto la sperimentazione prima dell'infusione con Ide-cel.
Dopo il trattamento con Ide-cel, i pazienti sono stati seguiti per almeno 24 mesi, quindi è stato chiesto di partecipare a un ulteriore studio di follow-up a lungo termine.
L'endpoint primario dello studio era la risposta globale, definita dai criteri di risposta uniforme IMWG per il mieloma multiplo.
Gli endpoint secondari includevano risposta completa o migliore, tempo alla risposta, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), sopravvivenza globale ( OS ), malattia residua misurabile ( MRD ), sicurezza, farmacocinetica e immunogenicità.
A un follow-up mediano di 13.3 mesi ( range = 0.2-21.2 ), una risposta è stata riscontrata nel 73% dei pazienti ( n = 94 ) ( p inferiore a 0.001 ), con una risposta completa ( CR ) in un terzo dei pazienti ( n = 42 ) o una risposta completa stringente ( sCR ).
E' stato osservato che il tasso di risposta era leggermente più alto nei pazienti che avevano ricevuto la dose 450 × 10(6), con un tasso di risposta globale dell'81% e una risposta completa o migliore nel 39% dei pazienti.
Dei 42 pazienti con risposta completa o risposta completa stringente, 33 ( 26% ) hanno raggiunto lo stato MRD-negativo ( livello di sensibilità inferiore a 10-5 ).
Il fatto che le risposte MRD negative si siano verificate in circa un quarto dei pazienti ha evidenziato la profondità della risposta indotta da Ide-cel.
Tra tutti i partecipanti trattati con Ide-cel, la sopravvivenza mediana libera da progressione stimata è stata pari a 8.8 mesi. Era di 12.1 mesi per i pazienti trattati con la dose di 450 × 10(6) rispetto a 20.2 mesi per i pazienti che avevano raggiunto una risposta completa o una risposta completa stringente.
E' stato notato che le risposte si sono verificate rapidamente, con un tempo mediano alla prima risposta di 1 mese ( range = 0.5-8.8 mesi ) e un tempo mediano alla risposta completa o la risposta completa stringente di 2.8 mesi ( range = 1.0-11.8 mesi ).
Nel complesso, la durata mediana della risposta è stata di 10.7 mesi e leggermente superiore alla dose 450 × 10(6) a 11.3 mesi.
La durata della risposta è aumentata con la profondità della risposta.
A 12 mesi di follow-up, il 36% dei pazienti valutabili presentava cellule CAR-T rilevabili nel sangue, tuttavia, secondo i ricercatori la presenza di queste cellule non proteggeva dalle recidive; non è chiaro se le cellule del mieloma siano diventate resistenti ai linfociti CAR-T o se le cellule T siano state in qualche modo compromesse funzionalmente.
Tutti e 128 i pazienti hanno manifestato eventi avversi, con 127 ( 99% ) che hanno riportato eventi avversi di grado 3 o 4. Questi includevano neutropenia ( 89% ), anemia ( 60% ) e trombocitopenia ( 52% ).
La sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) era comune e si è verificata in 107 pazienti ( 84% ); solo una piccola parte di questi era di grado 3 o superiore ( n = 7; 5% ).
Quarantaquattro pazienti ( 34% ) sono morti durante lo studio. La maggior parte dei decessi ( n = 27 ) era correlata a complicazioni della progressione del mieloma multiplo.
Entro 2 mesi dal trattamento con Ide-cel, 3 pazienti sono deceduti rispettivamente per aspergillosi broncopolmonare correlata al trattamento, emorragia gastrointestinale e sindrome da rilascio di citochine. Nell'intervallo 2-6 mesi un paziente trattato con Ide-cel è morto di polmonite da citomegalovirus.
Sei mesi dopo l'infusione, 5 pazienti sono morti per eventi avversi non-correlati al trattamento e 8 per progressione della malattia.
I dati sulla sopravvivenza globale sono immaturi, con i dati per 84 pazienti ( 66% ) censurati, inclusi 39 pazienti su 54 ( 72% ) alla dose di 450 × 10(6). ( Xagena2021 )
Fonte: The New England Journal of Medicine, 2021
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