Indatuximab ravtansine ( BT062 ) è un coniugato anticorpo-farmaco che si lega al CD138 e potenzia sinergicamente l'attività antitumorale della Lenalidomide [ Revlimid ] in modelli preclinici di mieloma multiplo.
È stato condotto uno studio di fase 1/2a per determinare la sicurezza, l'attività e la farmacocinetica di Indatuximab ravtansine in combinazione con farmaci immunomodulatori in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario.
Questo studio in aperto di fase 1/2a è stato condotto in nove ospedali negli Stati Uniti.
I pazienti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni, avevano mieloma multiplo recidivante o refrattario ed ECOG performance status o punteggio Zubrod di 2 o inferiore.
I pazienti che hanno ricevuto Indatuximab ravtansine con Lenalidomide e Desametasone ( Indatuximab ravtansine più Lenalidomide ) erano andati incontro a fallimento di almeno una precedente terapia.
I pazienti trattati con Indatuximab ravtansine con Pomalidomide e Desametasone ( Indatuximab ravtansine più Pomalidomide ) avevano avuto il fallimento di almeno due precedenti terapie ( inclusi Lenalidomide e Bortezomib ) e avevano presentato una malattia progressiva entro 60 giorni dal completamento dell'ultimo trattamento.
Nella fase 1, i pazienti hanno ricevuto Indatuximab ravtansine per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni a livelli di dose crescenti di 80 mg/m2, 100 mg/m2 e 120 mg/m2, con Lenalidomide ( 25 mg; giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni per via orale ) e Desametasone ( 20-40 mg; giorni 1, 8, 15 e 22 ogni 28 giorni ).
Nella fase 2, la dose raccomandata di fase 2 di Indatuximab ravtansine è stata somministrata a una coorte ampliata di pazienti in combinazione con Lenalidomide e Desametasone.
Il protocollo è stato modificato per consentire il trattamento di ulteriori pazienti con Indatuximab ravtansine più Pomalidomide ( 4 mg; giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni per via orale ) e Desametasone, in una popolazione di pazienti più pesantemente pretrattata rispetto al gruppo Indatuximab ravtansine più Lenalidomide.
L'endpoint primario della fase 1 era determinare le tossicità dose-limitanti e la dose massima tollerata ( dose raccomandata di fase 2 ) di Indatuximab ravtansine.
L'endpoint primario di fase 2 era descrivere il tasso di risposta obiettiva ( ORR; risposta parziale o migliore ) e la risposta al beneficio clinico ( ORR più risposta minore ).
Tutti i pazienti sono stati analizzati per la sicurezza e tutti i pazienti con valutazioni della risposta post-trattamento sono stati analizzati per l'attività.
Tra il 2012 e il 2015 sono stati arruolati 64 dei 74 pazienti selezionati ( 86% ). 47 pazienti ( 73% ) hanno ricevuto Indatuximab ravtansine più Lenalidomide ( follow-up mediano 24.2 mesi ) e 17 ( 27% ) hanno ricevuto Indatuximab ravtansine più Pomalidomide ( 24.1 mesi ).
La dose massima tollerata di Indatuximab ravtansine più Lenalidomide è stata di 100 mg/m2 ed è stata definita come la dose raccomandata di fase 2 per Indatuximab ravtansine più Pomalidomide.
Una risposta obiettiva per Indatuximab ravtansine più Lenalidomide è stata osservata in 33 su 46 pazienti ( 71.7% ) e in 12 su 17 pazienti ( 70.6% ) nel gruppo Indatuximab ravtansine più Pomalidomide.
La risposta al beneficio clinico per Indatuximab ravtansine più Lenalidomide è stata dell'85% ( 39 su 46 pazienti ) e per Indatuximab ravtansine più Pomalidomide è stata dell'88% ( 15 su 17 pazienti ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni in entrambi i gruppi sono stati neutropenia ( 14 su 64 pazienti, 22% ), anemia ( 10, 16% ) e trombocitopenia ( 7, 11% ).
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento che hanno portato all'interruzione si sono verificati in 35 dei 64 pazienti ( 55% ).
5 pazienti ( 8% ) con eventi avversi emergenti dal trattamento hanno avuto un esito fatale; nessuno è stato segnalato come correlato a Indatuximab ravtansine.
Indatuximab ravtansine in combinazione con farmaci immunomodulatori ha mostrato un'attività antitumorale preliminare, è tollerato e potrebbe essere ulteriormente valutato in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. ( Xagena2021 )
Kelly KR et al, Lancet Haematology 2021; 8: 794-807
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