I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e anomalie citogenetiche ad alto rischio ( HRCA ) rappresentano un'esigenza medica insoddisfatta.
Nello studio FORTE, l'induzione con Lenalidomide e Desametasone più Carfilzomib [ Kyprolis ] ( KRd ) ha determinato una percentuale maggiore di pazienti con almeno una risposta parziale molto buona rispetto a Carfilzomib, Ciclofosfamide e Desametasone ( KCd ) e il mantenimento con Carfilzomib più Lenalidomide ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto al mantenimento con la sola Lenalidomide.
In una analisi prespecificata dello studio FORTE, sono stati descritti gli esiti dei pazienti arruolati in base al loro rischio citogenetico.
UNITO-MM-01/FORTE è stato uno studio di fase 2 randomizzato, in aperto, condotto presso 42 centri accademici e di comunità italiani, che ha arruolato pazienti idonei al trapianto con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età compresa tra 18 e 65 anni.
I pazienti eleggibili avevano un mieloma multiplo di nuova diagnosi sulla base dei criteri standard dell'International Myeloma Working Group, un performance status di Karnofsky di almeno il 60% e non avevano ricevuto alcun trattamento precedente con terapia anti-mieloma.
Al momento dell'arruolamento, i pazienti sono stati stratificati in base allo stadio ISS ( International Staging System ) ( I vs II/III ) e all'età ( inferiore a 60 anni vs 60-65 anni ) e assegnati in modo casuale a regime KRd più trapianto autologo di cellule staminali ( ASCT; 4 cicli di induzione di 28 giorni con KRd, Melfalan a 200 mg/m2 e trapianto ASCT, MEL200-ASCT, seguiti da 4 cicli di consolidamento con il regime KRd di 28 giorni ), 12 cicli di KRd di 28 giorni o KCd più ASCT ( 4 cicli di induzione di 28 giorni con KCd, MEL200-ASCT e 4 cicli di consolidamento con KCd di 28 giorni ).
Carfilzomib è stato somministrato a 20 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo 1, seguito da 36 mg/m2 somministrati per via endovenosa nei giorni 8, 9, 15 e 16 del ciclo 1, e quindi 36 mg/m2 somministrati per via endovenosa per tutte le successive dosi nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16; Lenalidomide 25 mg è stata somministrata per via orale nei giorni 1-21; Ciclofosfamide 300 mg/m2 è stata somministrata per via orale nei giorni 1, 8 e 15; e Desametasone 20 mg è stato somministrato per via orale o per via endovenosa nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23.
Dopo la fase di consolidamento, i pazienti sono stati stratificati in base al trattamento di induzione - consolidamento e assegnati in modo casuale al trattamento di mantenimento con Carfilzomib più Lenalidomide o solo Lenalidomide.
Carfilzomib 36 mg/m2 è stato somministrato per via endovenosa nei giorni 1-2 e 15-16, ogni 28 giorni fino a 2 anni, e Lenalidomide 10 mg è stato somministrato per os nei giorni 1-21 ogni 28 giorni fino a progressione o intolleranza in entrambi i gruppi.
Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti con almeno una risposta parziale molto buona dopo l'induzione con il regime KRd rispetto al regime KCd e la sopravvivenza libera da progressione con Carfilzomib più Lenalidomide rispetto a Lenalidomide da sola come trattamento di mantenimento.
In questa analisi pianificata, sono stati inclusi i pazienti arruolati nello studio FORTE con dati citogenetici completi su del(17p), t(4;14), t(14;16), del(1p), gain(1q) ( 3 copie ) e amp(1q) ( 4 o più copie ) valutati mediante analisi di ibridazione in situ fluorescente su cellule selezionate CD138-positive.
Sono state valutate la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la sopravvivenza globale ( OS ), la negatività alla minima malattia residua ( MRD ) e la negatività alla minima malattia residua sostenuta per 1 anno in base alla presenza di 0, 1 e 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio tra i gruppi di trattamento.
Tra il 2015 e il 2017, sono stati arruolati 477 pazienti, di cui 396 ( 83% ) avevano dati citogenetici completi e sono stati analizzati ( 176, 44%, erano donne e 220, 56%, erano uomini ).
Il follow-up mediano dalla prima randomizzazione è stato di 51 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione a 4 anni è stata del 71% nei pazienti con 0 anomalie citogenetiche ad alto rischio, del 60% nei pazienti con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio e del 39% nei pazienti con 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio.
Rispetto ai pazienti con 0 anomalie citogenetiche ad alto rischio, il rischio di progressione o morte è stato simile nei pazienti con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio ( hazard ratio, HR 1.33; P=0.15 ) e superiore nei pazienti con due o più anomalie citogenetiche ad alto rischio ( HR 2.56; P minore di 0.0001 ) attraverso i gruppi di induzione-intensificazione-consolidamento.
Inoltre, anche il rischio di progressione o morte è stato maggiore nei pazienti con 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio rispetto a quelli con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio ( HR 1.92; P=0.0004 ).
La sopravvivenza globale a 4 anni dalla prima randomizzazione è stata del 94% nei pazienti con 0 anomalie citogenetiche ad alto rischio, dell'83% nei pazienti con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio e del 63% nei pazienti con 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio.
Rispetto ai pazienti con 0 anomalie citogenetiche ad alto rischio, il rischio di morte è stato significativamente più alto nei pazienti con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio ( HR 2.55; P=0.013 ) e 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio ( HRCA 6.53; P minore di 0.0001 ).
I pazienti con 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio hanno anche avuto un rischio di morte significativamente più alto rispetto a quelli con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio ( HR 2.56; P=0.0004 ).
I tassi di negatività di malattia residua minima sostenuta per 1 anno sono stati simili nei pazienti con 0 anomalie citogenetiche ad alto rischio ( 53 su 153, 35% ) e con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio ( 57 su 138, 41% ) e sono risultati inferiori nei pazienti con 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio ( 25 su 105, 24% ).
La durata mediana del follow-up dalla seconda randomizzazione è stata di 37 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione a 3 anni dalla seconda randomizzazione è stata dell'80% nei pazienti con 0 anomalie citogenetiche ad alto rischio, del 68% nei pazienti con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio e del 53% nei pazienti con 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio.
Il rischio di progressione o morte è stato maggiore nei pazienti con 1 anomalia citogenetica ad alto rischio ( HR 1.68; P=0.048 ) e 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio ( 2.74, P=0.0003 ) rispetto ai pazienti con 0 anomalie citogenetiche ad alto rischio.
Questa analisi prepianificata dello studio FORTE ha mostrato che i regimi di induzione-intensificazione-consolidamento basati su Carfilzomib sono strategie efficaci nei pazienti con mieloma a rischio standard ( 0 anomalie citogenetiche ad alto rischio ) e ad alto rischio ( 1 anomalia citogenetica ad alto rischio ), con tassi simili di sopravvivenza libera da progressione e negatività alla malattia minima residua sostenuta per 1 anno.
Nonostante la promettente sopravvivenza libera da progressione, i pazienti con malattia ad altissimo rischio ( quelli con 2 o più anomalie citogenetiche ad alto rischio ) hanno ancora un aumentato rischio di progressione e morte e quindi rappresentano un'esigenza medica insoddisfatta. ( Xagena2023 )
Mina R et al, Lancet Oncology 2023; 24: 64-76
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