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Inibitori PD-1: Nivolumab produce un alto tasso di risposta nel linfoma di Hodgkin recidivato o refrattario


Gli anticorpi anti-PD-1 hanno dimostrato di essere efficaci nei tumori solidi. Ci sono prove che le cellule maligne di Reed-Sternberg nei linfomi di Hodgkin utilizzino il pathway PD-1 per eludere i rilevamenti da parte delle cellule dei sistema immunitario, con alterazioni del cromosoma 9p24.1, aumentando i livelli dei ligandi di PD-1, PD-L1 e PD-L2, attraverso la via di segnalazione JAK-STAT.

In uno studio di fase I ricercatori della Mayo Clinic hanno scoperto che il trattamento con l’inibitore PD-1 Nivolumab ( Opdivo ) ha prodotto un alto tasso di risposta nei pazienti pesantemente pretrattati con linfoma di Hodgkin.

Nello studio, 23 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario hanno ricevuto Nivolumab al dosaggio di 3 mg/kg ogni 2 settimane fino a risposta completa, progressione della malattia, o tossicità eccessiva.
I pazienti avevano un'età media di 35 anni ( range 20-54 anni ); 12 ( 52% ) erano di sesso maschile; 20 ( 87% ) erano di razza bianca; il performance status ECOG era di 0 in 6 ( 26% ) e 1 in 17 ( 74% ); 22 ( 96% ) pazienti avevano sclerosi nodulare; il numero di precedenti terapie sistemiche era di 2 o 3 in 8 ( 35% ), 4 o 5 in 7 ( 30% ), e 6 o più in 8 ( 35% ); 4 ( 17% ) hanno presentato coinvolgimento extranodale; 19 ( 83% ) erano stati sottoposti in precedenza a radioterapia; e 18 ( 73% ) erano stati arruolati nello studio in seguito a recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali e 18 ( 73% ) in seguito a recidiva dopo trattamento con Brentuximab vedotin ( Adcetris ).

Una risposta obiettiva si è verificata in 20 pazienti ( 87% ), di cui 4 ( 17% ) hanno presentato una risposta completa e 16 ( 70% ) una risposta parziale; i restanti 3 pazienti ( 13% ) sono andati incontro a stabilizzazione della malattia.
Dei 4 pazienti con risposta completa, 3 non avevano ricevuto in precedenza Brentuximab vedotin.

Tra i 15 pazienti con recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali e trattamento con Brentuximab vedotin, il tasso di risposta è stato pari all’87%, con 1 paziente ( 7% ) che ha presentato una risposta completa, 12 ( 80% ) una risposta parziale, e 2 ( 13% ) malattia stabile.
Tutti e 3 i pazienti che non sono stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali prima del trattamento con Brentuximab vedotin hanno presentato risposte parziali.

Tra i 5 pazienti che non hanno ricevuto Brentuximab vedotin, 4 ( 80% ) hanno presentato risposte, compresa la risposta completa in 3, e 1 paziente ha avuto stabilizzazione della propria malattia.
Nei 20 pazienti che hanno risposto, 12 ( 60% ) hanno presentato la prima risposta a 8 settimane ( range, 3-39 settimane ).

La sopravvivenza libera da progressione a 24 settimane è stata dell'86%.

La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta dopo una durata mediana del follow-up di 40 settimane ( range, 0-75 settimane ).

Le analisi dei campioni tumorali prima del trattamento di 10 pazienti hanno mostrato un numero di copie di PDL1 e di PDL2 aumentato e una maggiore espressione dei legandi.
Le cellule di Reed-Sternberg hanno mostrato positività nucleare di STAT3 fosforilata, indicando segnalazione JAK-STAT attiva.

I pazienti hanno ricevuto una mediana di 16 dosi di Nivolumab ( range, 6-37 ) per una durata mediana di trattamento di 36 settimane ( range 13-77 ), con 15 pazienti ( 65% ) che hanno ricevuto il 90% o più della dose complessiva prevista.

Motivi per la sospensione del trattamento hanno incluso: trapianto di cellule staminali in 6 pazienti, progressione della malattia in 4 pazienti, e tossicità del farmaco in 2 pazienti.

Gli eventi avversi più comuni, correlati al farmaco, per qualsiasi grado sono stati: rash ( 22% ), riduzione delle piastrine ( 17% ), affaticamento ( 13% ), piressia ( 13% ), diarrea ( 13% ), nausea ( 13% ), e prurito ( 13% ).
Non ci sono stati eventi avversi dovuto al farmaco di grado 4 o 5.
Gli eventi avversi, legati al farmaco, di grado 3 si sono verificati in 5 pazienti ( 22% ) e includevano sindrome mielodisplastica, pancreatite, polmonite, stomatite, colite, infiammazione gastrointestinale, trombocitopenia, aumento del livello della lipasi, diminuzione del livello dei linfociti, e leucopenia.
Eventi avversi gravi si sono verificati in 3 pazienti: pancreatite di grado 3, sindrome mielodisplastica di grado 3, e dolore dei linfonodi di grado 2.
Il paziente con la sindrome mielodisplastica aveva subito in precedenza 6 chemioterapie sistemiche, radioterapia e trapianto autologo di cellule staminali, ma non aveva ricevuto Bendamustina.

Un ritardo nella somministrazione della dose è stato necessario in 9 pazienti ( 39% ) ed è avvenuto a causa di eventi avversi non-ematologici in 5.

Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati sindrome mielodisplastica e trombocitopenia in 1 paziente e pancreatite in 1 paziente.
L’infusione è stata interrotta in 2 pazienti ( 9% ) a causa di reazione di ipersensibilità di grado 1.

Dallo studio è emerso che Nivolumab presenta attività terapeutica e un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con linfoma di Hodgkin refrattario o recidivato, pesantemente pretrattati.
Le frequenti risposte cliniche a Nivolumab in questi pazienti hanno sottolineato l'importanza del pathway immunitario PD-1 nel linfoma di Hodgkin refrattario o recidivato. ( Xagena2015 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2015

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