La combinazione di Ivosidenib ( Tibsovo ), un inibitore dell'isocitrato deidrogenasi 1 ( IDH1 ) mutante, e Azacitidina ha mostrato un'attività clinica incoraggiante in uno studio di fase 1b che ha coinvolto pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione IDH1 di nuova diagnosi.
In uno studio di fase 3, sono stati assegnati in modo casuale i pazienti con leucemia mieloide acuta con mutazione IDH1 di nuova diagnosi che non erano idonei per la chemioterapia di induzione intensiva a ricevere Ivosidenib orale ( 500 mg una volta al giorno ) e Azacitidina per via sottocutanea o endovenosa ( 75 mg per metro quadrato di superficie corporea per 7 giorni in cicli di 28 giorni ) o a ricevere placebo abbinato e Azacitidina.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi, definita come il tempo dalla randomizzazione fino al fallimento del trattamento ( cioè, il paziente non ha avuto una remissione completa entro la settimana 24 ), la recidiva dalla remissione o la morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verificasse prima.
La popolazione intention-to-treat ha compreso 146 pazienti: 72 nel gruppo Ivosidenib e Azacitidina e 74 nel gruppo placebo e Azacitidina.
A un follow-up mediano di 12.4 mesi, la sopravvivenza libera da eventi è stata significativamente più lunga nel gruppo Ivosidenib e Azacitidina rispetto al gruppo placebo e Azacitidina ( hazard ratio per fallimento del trattamento, recidiva dalla remissione o morte, 0.33; P=0.002 ).
La probabilità stimata che un paziente rimanesse libero da eventi a 12 mesi è stata del 37% nel gruppo Ivosidenib e Azacitidina e del 12% nel gruppo placebo e Azacitidina.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 24.0 mesi con Ivosidenib e Azacitidina e 7.9 mesi con placebo e Azacitidina ( hazard ratio per la morte, 0.44; P=0.001 ).
Eventi avversi comuni di grado 3 o superiore hanno incluso neutropenia febbrile ( 28% con Ivosidenib e Azacitidina e 34% con placebo e Azacitidina ) e neutropenia ( 27% e 16%, rispettivamente ); l'incidenza di eventi emorragici di qualsiasi grado è stata rispettivamente del 41% e del 29%.
L'incidenza di infezioni di qualsiasi grado è stata del 28% con Ivosidenib e Azacitidina e del 49% con placebo e Azacitidina.
La sindrome di differenziazione di qualsiasi grado si è verificata nel 14% dei pazienti trattati con Ivosidenib e Azacitidina e nell'8% di quelli trattati con placebo e Azacitidina.
Ivosidenib e Azacitidina hanno mostrato un beneficio clinico significativo rispetto al placebo e all'Azacitidina in questa popolazione difficile da trattare.
Neutropenia febbrile e infezioni sono state meno frequenti nel gruppo Ivosidenib e Azacitidina rispetto al gruppo placebo e Azacitidina, mentre neutropenia e sanguinamento sono state più frequenti nel gruppo Ivosidenib e Azacitidina. ( Xagena2022 )
Montesinos P et al, N Engl J Med 2022; 386: 1519-1531
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