I risultati dello studio di fase 2 CLL2GIVeIl con il regime a tripletta costituita da Ibrutinib ( Imbruvica ), Venetoclax ( Venclexta ) e Obinutuzumab ( Gazyvaro ) ha dimostrato tassi di risposta incoraggianti con un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti naïve-al-trattamento con leucemia linfatica cronica ( CLL ) ad alto rischio.
La terapia con tripletta ha portato a un tasso di remissione completa ( CR ) del 58.5% ( IC 95%, 42.1-73.7%; P inferiore a 0.001 ), con un tasso di malattia minima residua ( MRD ) nel sangue periferico dell' 80.4% al ciclo 15, mostrando l'efficacia come regime in prima linea per questa popolazione di pazienti.
La prognosi per i pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio rimane sfavorevole, e le risposte, comprese le remissioni di lunga durata, alla terapia con un singolo agente o in associazione rimangono limitate.
Nel maggio 2019, l'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) aveva approvato la combinazione di Venetoclax e Obinutuzumab per il trattamento come prima linea dei pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitario a piccole cellule.
L'approvazione si basava sui risultati dello studio di fase 3 CLL14, in cui la combinazione ha prodotto una riduzione del 65% del rischio di progressione della malattia o mortalità rispetto a Obinutuzumab più Clorambucile in questa popolazione di pazienti ( hazard ratio, HR=0.35; IC al 95%: 0.23-0.53; P inferiore a 0.0001 ).
Inoltre, a gennaio 2019, l' FDA aveva approvato la combinazione di Ibrutinib e Obinutuzumab come trattamento di prima linea per i pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule, sulla base dei dati dello studio iLLUMINATE di fase 3.
La combinazione di Ibrutinib / Obinutuzumab aveva portato a una riduzione del 77% del rischio di progressione della malattia o morte rispetto a Clorambucile / Obinutuzumab ( HR=0.23; IC al 95%, 0.15-0.37; P inferiore a 0.0001 ).
Il regime a tripletta a base di Ibrutinib, Venetoclax e Obinutuzumab era stato in precedenza valutato in un altro studio di fase 2 su pazienti con pazienti naïve-al-trattamento e con leucemia linfatica cronica recidivata / refrattaria.
A un follow-up mediano di 18 mesi, 23 dei 25 pazienti recidivati / refrattari sono rimasti in studio e hanno ottenuto una risposta ( 3 pazienti con risposta completa [ CR ], 3 pazienti con risposta completa e recupero incompleto del midollo e 17 hanno avuto una risposta parziale ( PR ).
Il tasso di risposta globale ( ORR ) per questa popolazione è stato del 92% ( IC 95%, 74-99% ).
Nello studio di fase 2 CLL2GIVe, condotto dal German CLL Study Group, i ricercatori hanno valutato la tripletta di prima linea a base di Ibrutinib, Venetoclax e Obinutuzumab nei pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio che presentavano delezioni di 17p ( del [17p] ) o mutazioni TP53.
Tutti e tre i farmaci sono stati somministrati come parte di un regime di induzione di 6 mesi, seguito da una combinazione di Venetoclax e Ibrutinib per altri 6 mesi.
In caso di non-rilevamento della malattia minima residua e di non-raggiungimento della risposta completa, secondo i criteri dell'International Workshop CLL, Ibrutinib veniva somministrato come terapia di mantenimento per un totale di 36 cicli.
Quarantuno pazienti sono stati arruolati, tutti con una adeguata funzione d'organo e 24 pazienti erano maschi.
L'età media era di 62 anni ( intervallo, 35-85 ) e il 78.0% dei pazienti presentava uno stadio B o C secondo Binet; il punteggio mediano alla scala CIRS ( Cumulative Illness Rating Scale ) era 3 ( intervallo, 0-8 ).
Ventisei pazienti presentavano delezione di 17p, 39 avevano mutazioni di TP53, e 32 pazienti avevano gene IGHV ( immunoglobulin heavy chain variable region gene ) non-mutato.
L'end point primario era il tasso di risposta completa al ciclo 15, mentre gli endpoint secondari erano parametri di sicurezza, livelli di malattia minima residua, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da eventi.
A un follow-up mediano di 18.6 mesi ( intervallo, 3.6-36.5 ), tutti i pazienti sono stati inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza e un riposizionamento finale è stato raggiunto da 38 pazienti.
I risultati hanno anche mostrato che il tasso di risposta parziale era del 34.2% e che il 7.3% delle risposte non era disponibile.
Nei 3 pazienti che non erano valutabili, 2 pazienti erano deceduti; 1 era dovuto a una diagnosi di carcinoma ovarico al ciclo 3 e un altro a insufficienza cardiaca al ciclo 9. Il terzo paziente aveva ritirato il consenso al ciclo 10. Tuttavia, tutti e 3 i pazienti avevano ottenuto una risposta parziale come miglior risposta.
Inoltre, in 22 pazienti, il trattamento è stato sospeso per protocollo al ciclo 15 a causa di malattia minima residua non-rilevabile e risposta completa / risposta completa con recupero ematologico incompleto.
Il trattamento è stato sospeso in 13 pazienti per altri motivi, quali eventi avversi, decisione del paziente.
Riguardo alla sicurezza, il regime è risultato ben tollerato. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati riportati come infezioni e infestazioni ( 19.5% ), neutropenia ( 43.9% ), reazione correlata all'infusione ( 7.3% ), cefalea ( 2.4% ), trombocitopenia ( 14.6% ), artralgia ( 2.4% ) e fibrillazione atriale ( 2.4% ). ( Xagena2020 )
Fonte: European Hematology Association ( EHA ) Virtual Congress, 2020
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