I pazienti con linfoma a grandi cellule B ( LBCL ) primitivo, refrattario o recidivato, entro 12 mesi dalla terapia di prima linea sono ad alto rischio di esiti sfavorevoli con l'attuale standard di cura, immunochemioterapia di salvataggio a base di Platino e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ).
Lisocabtagene maraleucel ( Liso-cel; Breyanzi ), una terapia autologa CAR-T diretta a CD19, ha precedentemente dimostrato efficacia e sicurezza gestibile per linfoma LBCL in terza linea o successiva.
E' stata riportata un'analisi provvisoria prespecificata di Liso-cel rispetto allo standard di cura come trattamento di seconda linea per linfoma LBCL primitivo refrattario o recidivato precoce ( entro 12 mesi dopo la risposta alla terapia iniziale ).
TRANSFORM è uno studio globale di fase 3, condotto in 47 Centri negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone, che ha confrontato Liso-cel con lo standard di cura come terapia di seconda linea nei pazienti con linfoma LBCL primitivo refrattario o recidivante precoce ( 12 mesi o meno ).
Adulti di età compresa tra 18 e 75 anni, ECOG performance status di 1 o meno, funzionalità d'organo adeguata, malattia PET-positiva secondo i criteri di Lugano 2014 e candidati a trapianto HSCT autologo sono stati assegnati in modo casuale a Liso-cel ( 100 x 10(6) cellule CAR-T per via endovenosa ) o allo standard di cura.
Lo standard di cura consisteva in tre cicli di immunochemioterapia di salvataggio somministrati per via endovenosa: R-DHAP ( Rituximab 375 mg/m2 il giorno 1, Desametasone 40 mg nei giorni 1-4, due infusioni di Citarabina 2.000 mg/m2 il giorno 2 e Cisplatino 100 mg/m2 il giorno 1 ), R-ICE ( Rituximab 375 mg/m2 il giorno 1, Ifosfamide 5.000 mg/m2 il giorno 2, Etoposide 100 mg/m2 nei giorni 1-3 e area sotto la curva 5 di Carboplatino, dose massima di 800 mg, il giorno 2 ) o R-GDP ( Rituximab 375 mg/m2 al giorno 1, Desametasone 40 mg ai giorni 1-4, Gemcitabina 1.000 mg/m2 ai giorni 1 e 8 e Cisplatino 75 mg/m2 il giorno 1 ), seguito da chemioterapia ad alte dosi e trapianto HSCT autologo nei responder.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi, con valutazioni della risposta da parte di un Comitato di revisione indipendente secondo i criteri di Lugano 2014.
L'efficacia è stata valutata in base all'intention to treat ( ITT ) ( cioè tutti i pazienti assegnati in modo casuale ) e la sicurezza nei pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento.
Tra il 2018 e il 2020, 232 pazienti sono stati sottoposti a screening e 184 sono stati assegnati ai gruppi Liso-cel ( n=92 ) o standard di cura ( n=92 ).
Al cutoff dei dati per questa analisi intermedia, nel 2021, il follow-up mediano era di 6.2 mesi.
La sopravvivenza mediana libera da eventi è significativamente migliorata nel gruppo Liso-cel ( 10.1 mesi ) rispetto al gruppo standard di cura ( 2.3 mesi; hazard ratio stratificato HR=0.35; P minore di 0.0001 ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o maggiore sono stati: neutropenia ( 74 su 92 pazienti, 80%, nel gruppo Liso-cel vs 46 su 91 pazienti, 51%, nel gruppo standard di cura ), anemia ( 45, 49%, vs 45, 49% ), trombocitopenia ( 45, 49%, vs 58, 64% ) e citopenia prolungata ( 40, 43%, vs 3, 3% ).
La sindrome da rilascio di citochine di grado 3 e gli eventi neurologici, associati alla terapia con linfociti CAR-T, si sono verificati rispettivamente in 1 ( 1% ) e in 4 dei 92 pazienti ( 4% ) nel gruppo Liso-cel ( nessun evento di grado 4 o 5 ).
Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento sono stati segnalati in 44 pazienti ( 48% ) nel gruppo Liso-cel e in 44 ( 48% ) nel gruppo standard di cura.
Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza di Liso-cel nell'impostazione di seconda linea.
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento nel gruppo Liso-cel e c’è stato un decesso correlato al trattamento a causa di sepsi nel gruppo standard di cura.
Questi risultati supportano Liso-cel come nuova raccomandazione per il trattamento di seconda linea nei pazienti con linfoma a grandi cellule B precoce recidivante o refrattario. ( Xagena2022 )
Kamdar M et al, Lancet 2022; 399: 2294-2308
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