Le sindromi mielodisplastiche sono caratterizzate da una eritropoiesi inefficace. Luspatercept è una nuova proteina di fusione che blocca gli inibitori dell'eritropoiesi della superfamiglia del fattore di crescita trasformante beta ( TGF-beta ), dando origine a una promettente nuova terapia investigativa.
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Luspatercept in pazienti con anemia dovuta a sindromi mielodisplastiche a basso rischio.
Nello studio di fase 2, multicentrico, in aperto, per l'individuazione della dose PACE-MDS, con estensione a lungo termine, i pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni, avevano sindromi mielodisplastiche definite dall’IPSS ( International Prognostic Scoring System ) a rischio basso o intermedio 1 o leucemia mielomonocitica cronica non-proliferativa ( conta dei globuli bianchi inferiore a 13.000/microl ), e avevano anemia con o senza supporto trasfusionale di globuli rossi.
I pazienti arruolati sono stati classificati con un basso carico di trasfusione, definito come necessità inferiore a 4 unità di globuli rossi nelle 8 settimane prima del trattamento ( ed emoglobina al basale inferiore a 10 g/dl ), o alto carico trasfusionale, definito come necessità di 4 o più unità di globuli rossi nelle 8 settimane prima del trattamento.
I pazienti hanno ricevuto Luspatercept per via sottocutanea una volta ogni 21 giorni a concentrazioni di dose comprese tra 0.015 mg/kg e 1.75 mg/kg di peso corporeo per 5 dosi per un massimo di 12 settimane.
I pazienti nella coorte di espansione sono stati trattati con 1.0 mg/kg di Luspatercept; è stata consentita una titolazione della dose fino a 1.75 mg/kg e i pazienti potevano essere trattati con Luspatercept per un massimo di 5 anni.
I pazienti nello studio di base sono stati valutati per la risposta e la sicurezza dopo 12 settimane al fine di essere considerati per l'arruolamento nello studio di estensione.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano il miglioramento ematologico a risposta eritroide secondo i criteri dell’International Working Group, definito come aumento della concentrazione di emoglobina di 1.5 g/dl o superiore rispetto al basale per 14 giorni o più a lungo in pazienti a basso carico trasfusionale, e una riduzione nella trasfusione di globuli rossi di 4 o più unità di globuli rossi o una riduzione del 50% o più di unità di globuli rossi in 8 settimane rispetto al carico trasfusionale pre-trattamento in pazienti con alto carico trasfusionale.
I dati dei pazienti sono stati sottocategorizzati per: concentrazioni della dose di Luspatercept ( 0.125-0.5 mg/kg vs 0.75-1.75 mg/kg ); carico trasfusionale pre-studio ( alto carico trasfusionale vs basso carico trasfusionale, definito come 4 o più vs meno di 4 unità di globuli rossi per 8 settimane ); concentrazione sierica di eritropoietina pre-studio ( inferiore a 200 UI/L, 200-500 UI/l e superiore a 500 UI/l ); presenza del 15% o più di sideroblasti ad anello; e presenza di mutazioni SF3B1.
Tra il 2013 e il 2015, 58 pazienti con sindromi mielodisplastiche sono stati arruolati nello studio di base di 12 settimane presso 9 Centri di trattamento in Germania; 27 pazienti sono stati arruolati nelle coorti di aumento della dose ( 0.125-1.75 mg/kg ) e 31 pazienti nella coorte di espansione ( 1.0-1.75 mg/kg ).
32 su 51 pazienti ( 63% ) trattati con concentrazioni di Luspatercept a dosi più alte ( 0.75-1.75 mg/kg ) hanno raggiunto miglioramento ematologico-eritroide rispetto a 2 su 9 pazienti ( 22% ) che hanno ricevuto concentrazioni di dosi più basse ( 0.15-0.5 mg/kg ).
Si sono verificati 3 eventi avversi di grado 3 correlati al trattamento in un paziente ciascuno: mialgia ( 1, 2% ), aumento della conta dei blasti ( 1, 2% ) e deterioramento generale della salute fisica ( 1, 2% ). 2 di questi eventi avversi di grado 3 correlati al trattamento sono stati eventi avversi di grado 3 reversibili: un paziente ( 2% ) ha avuto mialgia e un paziente ( 2% ) ha avuto un deterioramento generale della salute fisica.
Luspatercept è risultato ben tollerato ed efficace nel trattamento dell'anemia nelle sindromi mielodisplastiche a basso rischio e quindi potrebbe fornire un nuovo approccio terapeutico per il trattamento dell'anemia associata a sindromi mielodisplastiche a basso rischio; sono in corso ulteriori studi. ( Xagena2017 )
Platzbecker U et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1338-1347
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