CASSIOPEIA Parte 1 ha mostrato una profondità di risposta superiore e una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliorata con Daratumumab ( Darzalex ), Bortezomib, Talidomide e Desametasone ( D-VTd ) rispetto a Bortezomib, Talidomide e Desametasone ( VTd ) come induzione e consolidamento nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idoneo al trapianto con cellule staminali autologhe ( ASCT ).
Nella Parte 2, è stato confrontato il mantenimento con Daratumumab rispetto alla sola osservazione.
CASSIOPEIA è uno studio in due Parti, in aperto, randomizzato, di fase 3 su pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con mieloma multiplo di nuova diagnosi ed ECOG performance status di 0-2, condotto in 111 Centri accademici e comunitari europei.
Nella Parte 1, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale all'induzione e al consolidamento con D-VTd o VTd.
I pazienti ancora in studio che hanno avuto una risposta parziale o migliore sono stati assegnati in modo casuale a Daratumumab 16 mg/kg per via endovenosa ogni 8 settimane ( una frequenza ridotta rispetto al dosaggio standard di Daratumumab a lungo termine ) oppure a sola osservazione per un massimo di 2 anni.
I fattori di stratificazione erano il trattamento di induzione e la profondità della risposta nella Parte 1.
L'endpoint primario della Parte 2 era la sopravvivenza libera da progressione dalla seconda randomizzazione.
Questa analisi ad interim pianificata della sopravvivenza libera da progressione è stata eseguita dopo 281 eventi e deve essere considerata l'analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione.
Il personale e le persone coinvolte nell'analisi non conoscevano il gruppo di trattamento fino a quando il Comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha raccomandato che l'analisi ad interim pianificata fosse considerata l'analisi principale della sopravvivenza libera da progressione nella Parte 2. In caso contrario, le assegnazioni del trattamento sono state rilevate.
L'interazione tra induzione e consolidamento e mantenimento è stata testata a un livello di significatività bilaterale di 0.05 mediante un modello di regressione di Cox stratificato che includeva il termine di interazione tra trattamento di mantenimento e trattamento di induzione e consolidamento.
Le analisi di efficacia sono state effettuate nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) specifica per il mantenimento, che comprendeva tutti i pazienti sottoposti a seconda randomizzazione.
La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti del gruppo Daratumumab che hanno ricevuto almeno una dose e in tutti i pazienti assegnati in modo casuale alla sola osservazione.
Tra il 2016 e il 2018, 886 pazienti ( 458 su 543, 84%, nel gruppo D-VTd e 428 su 542, 79%, nel gruppo VTd ) sono stati assegnati in modo casuale al mantenimento con Daratumumab ( n=442 ) o alla sola osservazione ( n=444 ).
A un follow-up mediano di 35.4 mesi dalla seconda randomizzazione, la sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta con Daratumumab rispetto a 46.7 mesi con la sola osservazione ( hazard ratio, HR=0.53, P minore di 0-0001 ).
Un'analisi prespecificata dei risultati di sopravvivenza libera da progressione ha mostrato una significativa interazione tra terapia di mantenimento e induzione e consolidamento ( P minore di 0.0001 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni sono stati: linfopenia ( 16 su 440 pazienti, 4%, nel gruppo Daratumumab vs 8 su 444 pazienti, 2%, nel gruppo di sola osservazione ), ipertensione ( 13, 3%, vs 7, 2% ) e neutropenia ( 9, 2%, vs 10, 2% ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 100 pazienti ( 23% ) nel gruppo Daratumumab e 84 ( 19% ) pazienti nel gruppo di sola osservazione.
Nel gruppo Daratumumab, due eventi avversi hanno portato alla morte ( shock settico e linfoma linfoblastico a cellule natural killer [ NK ] ); entrambi erano legati al trattamento.
Il mantenimento con Daratumumab ogni 8 settimane per 2 anni ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o morte rispetto alla sola osservazione. Follow-up più lunghi e altri studi in corso faranno ulteriore luce sulla strategia ottimale di trattamento di mantenimento post-ASCT contenente Daratumumab. ( Xagena2021 )
Moreau P et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1378-1390
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