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Meccanismi di resistenza agli inibitori della tirosina chinasi di Bruton non-covalenti


Gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton ( BTK ) covalenti ( irreversibili ) hanno trasformato il trattamento di tumori multipli a cellule B, in particolare la leucemia linfatica cronica ( CLL ).
Tuttavia, la resistenza può insorgere attraverso molteplici meccanismi, comprese le mutazioni acquisite in BTK al residuo C481, il sito di legame degli inibitori covalenti di BTK.
Gli inibitori di BTK non-covalenti ( reversibili ) superano questo meccanismo e altre fonti di resistenza, ma i meccanismi di resistenza a queste terapie non sono attualmente ben compresi.

Sono state eseguite analisi genomiche di campioni di pretrattamento e campioni ottenuti al momento della progressione della malattia da pazienti con leucemia linfatica cronica che erano stati trattati con l'inibitore non-covalente di BTK Pirtobrutinib ( Jaypirca ).

Tra i 55 pazienti trattati, sono stati identificati 9 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria e meccanismi acquisiti di resistenza genetica a Pirtobrutinib.
Sono state trovate mutazioni ( V416L, A428D, M437R, T474I e L528W ) che erano raggruppate nel dominio della chinasi di BTK e che conferivano resistenza sia agli inibitori BTK non-covalenti che ad alcuni inibitori BTK covalenti.

Mutazioni in BTK o fosfolipasi C gamma 2 ( PLC-gamma-2 ), una molecola di segnalazione e substrato a valle di BTK, sono state trovate in tutti e 9 i pazienti.

L'attivazione trascrizionale che riflette la segnalazione del recettore delle cellule B è persistita nonostante la terapia continua con inibitori BTK non-covalenti.

La resistenza agli inibitori BTK non-covalenti è emersa attraverso mutazioni BTK sul bersaglio e mutazioni PLC-gamma-2 a valle che hanno permesso di sfuggire all'inibizione di BTK.
Una parte di queste mutazioni ha anche conferito resistenza agli inibitori covalenti di BTK clinicamente approvati.
Questi dati hanno suggerito nuovi meccanismi di fuga genomica da inibitori BTK covalenti consolidati e nuovi inibitori BTK non-covalenti. ( Xagena2022 )

Wang E et al, N Engl J Med 2022; 386: 735-743

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