L'emergere di nuovi agenti altamente attivi ha portato alcuni a mettere in discussione il ruolo del trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) e della successiva terapia di consolidamento nel mieloma multiplo di nuova diagnosi.
È stato confrontato il trapianto autologo HSCT con Bortezomib - Melfalan - Prednisone ( VMP ) come terapia di intensificazione, e la terapia di consolidamento con Bortezomib - Lenalidomide - Desametasone ( VRD ) senza consolidamento.
In uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, sono stati reclutati pazienti precedentemente non-trattati con mieloma multiplo in 172 Centri di studio dell' European Myeloma Network.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 65 anni, avevano mieloma multiplo sintomatico in stadio 1-3 secondo l'International Staging System ( ISS ), malattia misurabile ( proteina M sierica maggiore di 10 g/l o proteina M urinaria maggiore di 200 mg in 24 ore o anomalo rapporto delle catene leggere libere [ FLC ] con FLC coinvolto maggiore di 100 mg/l, o plasmocitoma comprovato da biopsia ) e grado di WHO performance status di 0–2 ( il grado 3 era consentito se secondario a mieloma ).
I pazienti sono stati inizialmente assegnati in modo casuale a ricevere quattro cicli di 42 giorni di Bortezomib ( 1.3 mg/m2 somministrato per via endovenosa o sottocutanea nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32 ) combinato con Melfalan ( 9 mg/m2 somministrato per via orale nei giorni 1-4 ) e Prednisone ( 60 mg/m2 somministrato per via orale nei giorni 1–4 ) o trapianto autologo HSCT dopo Melfalan ad alte dosi ( 200 mg/m2 ), stratificando per sito e stadio della malattia secondo ISS.
Nei Centri con una politica di doppio trapianto HSCT, la prima randomizzazione è stata a regime VMP o trapianto HSCT singolo o doppio.
Successivamente, una seconda randomizzazione ha assegnato ai pazienti la possibilità di ricevere due cicli di terapia di consolidamento di 28 giorni con Bortezomib ( 1.3 mg/m2 per via endovenosa o sottocutanea nei giorni 1, 4, 8 e 11 ), Lenalidomide ( 25 mg per via orale nei giorni 1–21 ) e Desametasone ( 20 mg per via orale nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, e 12 ) o nessun consolidamento; entrambi i gruppi hanno ricevuto terapia di mantenimento con Lenalidomide ( 10 mg per via orale nei giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni ).
Gli esiti primari erano la sopravvivenza libera da progressione dalla prima e seconda randomizzazione, analizzata nella popolazione intention-to-treat, che includeva tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose dei farmaci in studio sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza.
Tra il 2011 e il 2014 sono stati arruolati 1.503 pazienti. 1.197 pazienti erano eleggibili per la prima randomizzazione, di cui 702 assegnati a trapianto autologo HSCT e 495 a regime VMP; 877 pazienti che erano eleggibili per la prima randomizzazione sono stati sottoposti alla seconda randomizzazione per il consolidamento con regime VRD ( n=449 ) o nessun consolidamento ( n=428 ).
A un follow-up mediano di 60.3 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata significativamente migliorata con trapianto autologo HSCT rispetto a VMP ( 56.7 mesi vs 41.9 mesi; hazard ratio, HR=0.73, P=0.0001 ).
Per la seconda randomizzazione, il numero di eventi di progressione o morte al cutoff dei dati è stato inferiore a quello pianificato per l'analisi finale; pertanto, sono stati riportati i risultati della seconda analisi intermedia specificata dal protocollo, quando è stato raggiunto il 66% degli eventi ( data cutoff gennaio 2018 ).
A un follow-up mediano di 42.1 mesi, la terapia di consolidamento con il regime VRD ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione mediana rispetto a nessun consolidamento ( 58.9 mesi vs 45.5 mesi; HR=0.77, P=0.014 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni nel gruppo di trapianto autologo HSCT rispetto al gruppo VMP hanno incluso neutropenia ( 513 su 652 pazienti, 79%, vs 137 su 472 pazienti, 29% ), trombocitopenia ( 541, 83%, vs 74, 16% ), disturbi gastrointestinali ( 80, 12%, vs 25, 5% ) e infezioni ( 192, 30%, vs 18, 4% ).
239 su 702 pazienti ( 34% ) nel gruppo HSCT autologo e 135 su 495 ( 27% ) nel gruppo VMP hanno avuto almeno un evento avverso grave.
L'infezione è stata l'evento avverso grave più comune in ciascuno dei gruppi di trattamento ( 206 su 368, 56% e 70 su 189, 37% ).
38 decessi su 311 ( 12% ) dalla prima randomizzazione sono stati probabilmente correlati al trattamento: 26 ( 68% ) nel gruppo trapianto autologo HSCT e 12 ( 32% ) nel gruppo VMP, più frequentemente dovuti a infezioni ( 8, 21% ), eventi cardiaci ( 6, 16% ) e seconde neoplasie primarie ( 20, 53% ).
Lo studio supporta l'impiego del trapianto autologo HSCT come terapia di intensificazione e l'uso della terapia di consolidamento nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, anche nell'era dei nuovi agenti.
Il ruolo della chemioterapia ad alte dosi deve essere rivalutato in studi futuri, in particolare nei pazienti con malattia residua minima non-rilevabile dopo regimi di induzione a quattro farmaci con un anticorpo monoclonale combinato con un agente immunomodulante e un inibitore del proteasoma più Desametasone. ( Xagena2020 )
Cavo M et al, Lancet Haematology 2020; 7: 456-468
Emo2020 Onco2020 Farma2020
