L'inibitore della Janus-kinasi ( JAK ) Ruxolitinib ( Jakavi ) è l'unica terapia approvata per i pazienti con mielofibrosi sintomatica.
Dopo il fallimento di Ruxolitinib, tuttavia, ci sono poche opzioni terapeutiche.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Momelotinib, un inibitore JAK 1 e JAK 2, rispetto alla migliore terapia disponibile ( BAT ) in pazienti con mielofibrosi che hanno avuto risposte subottimali o effetti tossici ematologici con Ruxolitinib.
Nello studio randomizzato di fase 3, in aperto, SIMPLIFY 2 i pazienti sono stati sottoposti a screening per l'eleggibilità da 52 Centri clinici in Canada, Francia, Germania, Israele, Italia, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti.
Sono stati inclusi nello studio i pazienti con mielofibrosi e precedente trattamento con Ruxolitinib per almeno 28 giorni che hanno richiesto trasfusioni di globuli rossi durante l’assunzione di Ruxolitinib o la riduzione della dose di Ruxolitinib a meno di 20 mg due volte al giorno con almeno una tra trombocitopenia di grado 3, anemia o emorragia di grado 3 o superiore, con milza palpabile di almeno 5 cm e senza neuropatia periferica di grado 2 o superiore.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 24 settimane di Momelotinib in aperto 200 mg una volta al giorno o BAT ( che poteva includere Ruxolitinib, chemioterapia, steroidi, nessun trattamento o altri interventi standard ), dopo di che a tutti i pazienti è stato permesso di ricevere un trattamento esteso con Momelotinib.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento stratificando per dipendenza trasfusionale e per punteggio totale dei sintomi basale ( TSS ).
L'endpoint primario era una riduzione di almeno il 35% del volume della milza a 24 settimane rispetto al basale.
Le analisi di sicurezza hanno incluso il monitoraggio degli eventi avversi.
Tra il 2014 e il 2016, 156 pazienti sono stati reclutati nello studio; 104 hanno ricevuto Momelotinib e 52 hanno ricevuto BAT.
BAT era Ruxolitinib in 46 pazienti su 52 ( 89% ).
73 pazienti su 104 ( 70% ) nel gruppo Momelotinib e 40 pazienti su 52 ( 77% ) nel gruppo BAT hanno completato la fase di trattamento di 24 settimane.
7 pazienti su 104 ( 7% ) nel gruppo Momelotinib e 3 su 52 ( 6% ) nel gruppo BAT hanno presentato una riduzione del volume della milza di almeno il 35% rispetto al basale ( differenza di proporzione con il metodo Cochran-Mantel-Haenszel, 0.01; P=0.90 ).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o maggiore sono stati: anemia ( 14 su 104, 14%, nel gruppo Momelotinib vs 7 su 52, 14%, nel gruppo BAT ), trombocitopenia ( 7, 7%, vs 3, 6% ) e dolore addominale ( 1, 1%, vs 3, 6% ).
La neuropatia periferica si è verificata in 11 su 104 pazienti ( 11% ) trattati con Momelotinib ( uno dei quali era di grado 3 ) e in nessun paziente nel gruppo BAT.
Eventi gravi sono stati segnalati in 36 pazienti ( 35% ) nel gruppo Momelotinib e in 12 pazienti ( 23% ) nel gruppo BAT.
Decessi a causa di eventi avversi sono stati segnalati in 6 pazienti ( 6% ) trattati con Momelotinib ( leucemia mieloide acuta, n=2; insufficienza respiratoria, n=2, con uno considerato possibilmente correlato a Momelotinib; arresto cardiaco, n=1, considerato possibilmente correlato a Momelotinib; sepsi batterica, n=1 ); e in 4 pazienti ( 8% ) che hanno ricevuto BAT ( adenocarcinoma polmonare, n=1; mielofibrosi, n=1; sepsi, n=2 ).
Nei pazienti con mielofibrosi precedentemente trattati con Ruxolitinib, Momelotinib non è risultato superiore a BAT per la riduzione della dimensione della milza di almeno il 35% rispetto al basale. ( Xagena2018 )
Harrison CN et al, Lancet Haematol 2018; 5: e73-e81
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